CYP3A4

　　细胞色素P450体系是药物氧化代谢的核心体系，其中含量最丰富的是CYP3A亚家族，该酶系能催化50%的处方药(包括许多化疗药物)、致癌物、类固醇激素等的代谢。CYP3A的与表达受体内和体外多种因素调控，存在广泛的个体差异。一些药物既是CYP3A的底物，又是其剂，从而导致药物-药物间相互作用，影响联合用药的疗效。对CYP3A家族同工酶4(CYP3A4)多态性的研究发现，多数该酶的变异体与野生型相比活性明显下降，从而影响了多种药物的代谢速率，导致治疗效果发生改变。目前，大量研究显示CYP3A4的多态性主要表现为种族差异，其中Ile118Val位点仅发现于中国人群，与药物的作用机制还有待深入研究。

　　CYP3A4基因位于人类第7号染色体7q21.1，基因全长约为136kb，含有13 个外显子和12个内含子。mRNA全长为2,768nt，编码由503个氨基酸残基的蛋白。CYP3A4和CYP3A5的氨基酸序列有84%的相似性。原先认为存在的CYP3A3基因实际上是CYP3A4的变异体之一。

　　细胞色素P450(CYP450)是由许多同工酶组成的超大家族，是一类能催化胆固醇、类固醇及其他脂质合成和药物代谢等多种反应的单加氧酶，主要位于肝微粒体中，参与内源性(如甾体类激素、胆汁酸、脂肪酸、前列腺素等)和外源性化合物(药物、毒物、前致突变物、致癌物)的代谢，在调节机体与的相互作用以及保持机体内稳定中起重要作用。该基因表达受糖皮质激素及一些药物的。CYP450在人体内广泛分布于肝、肾、脑、胃肠道等组织，不仅存在于内质网和微粒体，线粒体和核膜上均有分布。在肝内，P450复合酶由三部分组成：血红素蛋白(P450)、黄素蛋白(NADPH细胞色素C还原酶)和磷脂(磷脂酰胆碱)。P450的作用可用以下的简式表示：

　　目前已知的人类P450酶有30多种，重要的有7种，基因约有500多种。根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，可将它们划分为不同的基因家族和亚家族。其中CYP3A亚家族在人的肝脏和小肠中表达最丰富，它由CYP3A3、 CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7组成。CYP3A7主要表达在胎儿的肝组织，而CYP3A3在及胎儿组织表达较低。CYP3A3和CYP3A4是P450 3A亚族最主要的组成形式，两者极为相似，催化活性没有区别[1]，故通常写作CYP3A3/3A4。50%以上临床常用药物的氧化、还原反应都通过CYP3A4和CYP3A5催化完成。CYP3A在人体中的表达存在30倍以上差异，这些差异造成许多药物口服生物利用度和清除率不同。

　　CYP3A4是CYP3A亚家族的主要，也是肝微粒体CYP450中最重要的成分，约占其总量的30%-40%[2]，居第1位，甚至有的个体CYP3A4含量可达到P450总量的60%。该酶主要表达在小肠、肝脏和肾脏。现已发现CYP3A4参与了大约38个类别共150多种药物(约占全部药物50%)的代谢[3]，包括红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢霉素、奥美拉唑等外源性化合物，睾酮黄体酮、氢化可的松、雄烯二酮、雌二醇等内源性化合物。此外，还参与部分前致癌物的活化。巴比妥类、糖皮质激素、大环内酯类抗生素、利福平均是该酶的剂。醋竹桃霉素、孕二烯酮则是该酶的剂。与之相关的药物相互作用亦十分多见，而且CYP3A4对药物的代谢呈现出明显的个体差异。

　　CYP3A4主要通过C-或N-脱烃、C-羟化等反应来代谢药物[4]。如环孢素在机体内主要通过N-去甲基和甲基羟基化而代谢清除;地西泮主要通过C3-羟基化而代谢清除。CYP3A4的底物覆盖面极广，从致癌物黄曲霉素B1、6-氨基屈到大多数临床口服用药的生物，都有该酶的参与。一般认为它是参与口服药物首过效应的主要酶系，也是造成药物间相互作用的重要原因。

　　CYP3A4有多种突变体，呈现种族分布差异性。大量研究认为，CYP3A4*4、 CYP3A4*5、 CYP3A4*6是导致例如环孢霉素(移植免疫剂)等药物利用度差异的原因。因此对CYP3A4突变型的检测有利于指导用药。

　　大多数临床口服药物在体内需经CYP3A4的代谢，而许多常用药物又是CYP3A4的强剂或剂。如地塞米松、利福平及卡马西平等是CYP3A4的强剂，当它们与经CYP3A4代谢的药物合并用药时，能大大增加后者的代谢速率。相反，酮康唑、咪康唑、红霉素、硝苯地平等是其重要的剂，当它们与经CYP3A4代谢的药物合并用药时，能减少后者的代谢速率。需要说明的是，酶促使药物代谢增加，但并不一定导致药物作用下降，作用维持时间降低。因为有些药物的代谢产物与原药的药理活性是相同的，也有些药物其代谢产物活性甚至大于原药的药理活性。这种情况下，酶促作用反而加强药物疗效。底物与CYP3A4的结合方式较为复杂，当一个以上的底物同时与CYP3A4结合时，一个底物的结合可能激活某底物的代谢，同时也可能阻遏了另一化合物的。

　　CYP3A4存在多种机制，其酶水平增加的机制主要有：CYP3A4基因水平增加;酶蛋白抗降解能力和稳定性增加。酶活性增高的机制有变构效应等。CYP3A4也存在多种机制，既包括竞争性、非竞争性机制，也包括不可逆转的型作用。

　　药物的代谢性相互作用中，由酶的而引起的相互作用约占全部相互作用的70%，酶的引起的相互作用约占23%，其它则只占7%。

　　此类抗生素在肝脏中经CYP3A4代谢，生成的代谢产物与P450中血红蛋白的亚铁形成复合物而使酶失活。14员环的红霉素、克拉霉素与P450形成复合物的能力最强，发生的药物不良反应也最为严重，罗红霉素次之，阿奇霉素最弱。Thomas等人[5]报道红霉素与西沙必利合用，引起QT间期延长，心脏猝死等。红霉素可以通过加快环孢素的吸收和减缓环孢素的代谢增大环孢素的AUC Cmax，从而出现胃痛、血压升高等不良反应。

　　酮康唑、伊曲康唑等咪唑类抗真菌药等主要通过CYP3A4而与其它药物发生药物相互作用。Honig等人[6]报道酮康唑与特非那丁合用可使特非那丁的Cmax增加3.5-11.5倍，使QT间期由(416±6)ms增加到(490±16)ms。

　　在抗病毒药物中，易发生药物相互作用的主要是蛋白酶剂，如利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦等。它们对CYP3A4酶产生同程度的作用，以利托那韦作用最强，其程度与酮康唑相当，沙奎那韦最弱。另外，其它抗病毒药如奈韦拉平为CYP3A4的剂可使避孕药等药物疗效降低。

　　利福平、利福喷汀、利福布汀等利福霉素类抗生素是一类强效、广泛的P450剂，可包括CYP3A4在内的多种P450同工酶。其中以利福平的作用最强。刘振威等人[7]发现，虽然临床血药峰浓度范围的异烟肼能CYP3A4的酶活性，但与利福平联合用药时仍呈作用。

　　钙拮抗剂中的一些药物如地尔硫卓、维拉帕米、尼卡地平等具有CYP3A4的作用。这些药物与其它药物合用时，也往往引起药物相互作用。有研究报道，使用地尔硫卓一段时间后，若再使用，可以使后者的AUC、Cmax增加，而t1/2降低。

　　葡萄柚汁在国外被广泛用作矫味剂和饮料。有学者在研究酒精与非洛地平的相互作用中，偶然发现用于酒精味道的葡萄柚汁能明显增加非洛地平的口服生物利用度。到目前为止，至少已研究了30种药物与葡萄柚汁之间的相互作用。非洛地平、特非那定、、、环孢素、西沙必利、阿司咪唑、洛伐他汀等临床上常用的多种药物与葡萄柚汁之间易引起药物相互作用。其中大多数是酶CYP3A4的底物，作用机理初步为葡萄柚汁中的一些活性物质可选择性地肠壁组织上的CYP3A4而减少一些药物的首过效应，使它们的AUC或Cmax成倍增加。