脑卒中具有高患病率、高复发率、高率、高死亡率以及并发症多的“四高一多”的特点，其危害不分年龄、性别、肤色和国度。如何治疗脑卒中？我国目前临床中都有哪些药物？存在什么问题?市场情况又如何？且听雷诺娓娓道来。
脑卒中又称中风，或脑血管意外，是由于脑局部血液循环障碍，主要是供应脑或脊髓的血管狭窄或闭塞（脑血栓形成）或破裂（脑内出血或蛛网膜下腔出血）而引起的局灶性神经功能缺损。按病因可将其分为缺血性脑卒中、脑出血和蛛网膜下腔出血。临床以缺血性脑卒中较常见，表现为局部脑组织缺氧、缺血和神经坏死的临床病理过程，其发病率占脑卒中的60%～80%。脑卒中具有高患病率、高复发率、高率、高死亡率以及并发症多的“四高一多”的特点，其危害不分年龄、性别、肤色和国度。脑卒中的高发病、高死亡和高率给患者和社会带来沉重负担。
脑卒中已成为仅次于缺血性心脏病之后的第二大死因，的第一位原因，严重影响人类的生活质量和生命。依据2010年全球疾病负担研究（GBD 2010）结果显示，脑卒中作为一个全球性的健康问题，是影响伤残调整寿命第3位的原因。脑卒中是率最高的神经系统疾病之一，是造成60岁以上人群死亡的第2大原因，15至59岁人群死亡的第5位原因。
全球每年因卒中夺走570万人的生命。有数据显示，我国脑卒中发生率（128/10万）约为美国人群（56/10万）的2倍。目前我国脑卒中患者近7000万，每年新发脑卒中约300万，每年死于脑卒中人数超过150万，其率高达75%。脑卒中已成为我国人口总死亡第二位原因。《中国脑卒中防治报告2015》显示，40岁以上人群中，有16.37%属脑卒中高风险人群，脑卒中综合标化患病率约为2%。
我国渐已步入老龄社会，未来15年，预计我国75岁以上人口增长将逐渐上升，增速区间为2.8～7.8%/年。最新调查数据显示，截至2016年底，我国75岁以上人口为4800万人，占总人口比重为3.5%。预计到2030年，我国75岁以上人口为9300万人，占总人口比重为6.6%，预计到2045年，我国75岁以上人口为1.8亿人，占总人口比重为12.9%。然而，研究结果显示，脑卒中发病率将随着年龄的增长而增加，75岁以上人群的发病率最高，是35～44年龄组的30倍。
综上，未来15年我国脑卒中的患病率只增不减，脑卒中因将我国好几百万人的生命而成为一个不容忽视的话题。
脑卒中的发生与脑动脉狭窄、侧枝循环情况、血流动力学改变、血液成分异常、微栓子脱落、血管内皮损伤及基损伤等密不可分。对于急性缺血性脑卒中的治疗主要是针对缺血损伤病理生理机制中的某个环节进行干预。
急性缺血性脑卒中的治疗主要以保守的药物治疗为主，其治疗策略主要集中在以下两个方面：一是改善脑血循环为目的的治疗，二是使用神经剂以神经细胞的结构和功能为目的的治疗。然而，临床实践中针对上述两种治疗策略可供选择的药物却非常有限。
以链激酶和尿激酶为代表的第1代溶栓药对栓塞有一定效果，且价格便宜，但可引起机体广泛出血（尤其是颅内出血风险很大）。
第2代溶栓药物以组织纤溶酶原激活剂（tPA）的阿替普酶和尿激酶原为代表。阿替普酶是迄今为止美国FDA批准的唯一一款可用于治疗脑卒中的溶栓药。
目前已发展至重组人组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）的第3代溶栓药物，rtPA代表性药物有瑞替普酶、替奈普酶、孟替普酶、葡激酶等，这些药物目前多数处于临床试验阶段。我国CFDA批准的溶栓药详见表1。
对纤维蛋白原为非选择性、可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的精氨酸560-颉氨酸561的肽键断裂转变为纤溶酶，产生纤溶作用。
本品主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。包括急性广泛性肺栓塞、胸痛6～12小时内的冠状动脉栓塞和心肌梗死、症状短于3～6小时的急性期脑血管栓塞、视网膜动脉栓塞和其他外周动脉栓塞症状严重的骼-股静脉血栓形成者。也用于人工心瓣手术后预防血栓形成，保持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通畅等。溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持。
是一种含526个氨基酸的糖蛋白，可通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使之变为纤溶酶，从而使血块溶解。
①急性心肌梗死对于症状发生6小时以内的患者，采取90分钟加速给药法。对于症状发生6-12小时以内的诊断明确的患者，采取3小时给药法。本品已被可降低急性心肌梗死患者30天死亡率。血流不稳定的急性大面积肺栓塞可能的情况下应借助客观手段明确诊断，如肺血管造影或非侵入性手段如肺扫描等。尚无显示对与肺栓塞相关的死亡率和晚期发病率有积极作用。②急性缺血性脑卒中必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒中症状发生后的3小时内进行治疗。
重组链激酶与纤溶酶原以1：1克比结合成复合物，然后把纤溶酶原激活成纤溶酶，纤溶酶催化血栓主要基质纤维蛋白水解，从而使血栓溶解，血管再通。
半衰期为30min，出血发生率较高，抗原性明显，尤其是以前用过链激酶的患者容易发生过敏现象。
通过激活纤维蛋白溶解酶原行程纤溶酶，继而溶解纤维蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解产物，达到溶栓目的
适用于由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法，能够改肌梗塞后的心室功能。本药应在症状发生后12小时内，尽可能早期使用。发病后6小时内比发病后7-12小时之间使用，治疗效果更好。
为尿激酶的前体，其进入血液后并无活性，但在吸附在血栓表面后，经激肽酶作用被激活，转变为尿激酶，进而发挥溶栓作用。
本品可直接激活纤溶酶。静脉给药时，其在循环系统中表现出相对非活性状态，与纤维蛋白结合后被激活，纤溶酶原为纤溶酶，导致纤维蛋白降解和血块溶解。
半衰期长（164～284min），具有性高，对纤溶酶原激活剂物-1作用强，可单次静脉注射给药，安全性好
自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能将激肽原为激肽(kinin)和血管舒张素(kallidin)。
抗血小板治疗能显著降低缺血性脑卒中TIA患者严重心血管事件的发生风险。目前循证医学充分的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷和噻氯吡啶。不过，在亚洲缺血性脑卒中和TIA人群中进行的西洛他唑与阿司匹林的比较研究结果显示，西洛他唑在预防血管性事件发生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血反应。然而，西洛他唑组因头痛，头晕和心动过速等不良反应发生率而引起停药率较阿司匹林高。
尽管急性期抗凝治疗已应用50多年，但一直存在争议。有研究结果显示：抗凝治疗不能降低随访期末病死率；随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降；抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但被症状性颅内出血增加所抵消。
有研究表明，心房颤动患者口服华法林抗凝治疗能有效预防缺血性脑卒中，使脑卒中发生风险下降60%以上。然而，因华法林治疗窗窄，用药过程需频繁监测凝血功能，且可与多种药物进行相互作用等而使其临床应用受限。据悉，我国伴有心房颤动的缺血性脑卒中还咋华法林治疗率仅16.2%。
尽管新型口服抗凝药达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班可作为华法林的替代性药物，但这些药物在我国应用实践和临床经验有限，且选择何种药物需考虑个体化因素。此外，与肝素相比，凝血酶剂阿加曲班具有起效快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等优点。我国临床中用于脑卒中的主要抗血小板药物和抗凝血药详见表2。
下列情况下的血小板黏聚集：不稳定型心绞痛、急性心肌梗死，动脉血管术后，预防大脑一过性血流减少。也用于解热镇痛（常用于感冒、流感及各种原因的发热、头痛、牙痛、月经痛、肌肉痛、术后钝痛等）、抗炎、抗风湿（急性风湿热、风湿性关节炎和类风湿关节炎）
预防脑血管、心血管及周围动脉硬化伴发的血栓栓塞性疾病；预防体外循环心外科手术时血小板的丢失；用于慢性肾透析，增强透析器的功能
氯吡格雷用于以下患者，预防动脉粥样硬化血栓形成事件：①近期心肌梗死患者（从几天到小于35天），近期缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。②急性冠脉综合征的患者
适用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症；本品能改善肢体缺血所引起的慢性溃疡、疼痛、发冷及间歇跛行，并可用作上述疾病外科治疗(如血管成形术、血管移植术、交感神经切除术)后的补充治疗以缓解症状。
用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状。
适用于需长期持续抗凝的患者：①能防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病；②治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗死的辅助用药；③对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症者，可予预防性用药。
预防存在以下一个或多个因素的非瓣膜性房颤患者的卒中和性栓塞(SEE)：先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或性栓塞左心室射血分数＜40%伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥2级年龄≥75岁年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压。
用于择期髋关节或膝关节置换术手术患者，以预防静脉血栓形成（VTE）；用于治疗深静脉血栓形成（DVT）降低急性DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。用于一种或多种因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁，糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和性栓塞的风险。
用于改善慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎·闭塞性动脉硬化症）患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等症状。
急性脑梗死，包括脑血栓、脑栓塞，短暂性脑缺血发作（TIA），以及脑梗死再复发的预防；心肌梗死，不稳定性心绞痛以及心肌梗死再复发的预防；四肢血管病，包括股动脉栓塞，血栓闭塞性脉管炎，雷诺氏病；血液呈高粘状态、高凝状态、血栓前状态；突发性耳聋；肺栓塞
急性脑梗死；改善各种闭塞性血管病（如血栓闭塞性脉管炎、深部静脉炎、肺栓塞等）引起的缺血性症状；改善末梢及微循环障碍（如：突发性耳聋、振动病）
此外，我国临床中用到的改善脑血循环的药物还有丁苯酞，所涉剂型有软胶囊、注射剂，获批适应症为治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。丁苯酞是我国石药集团开发的一种Ⅰ类新药，于2002年纪获我国CFDA批准，目前已有国内近15年的临床用药经验。多年的研究结果证明丁苯酞对急性脑缺血脑卒中具有较好的预防和治疗作用，其所涉作用机理有增加半暗带区脑血流量、改善线粒体功能、神经元凋亡、抗基作用，以及抗血小板聚集、血栓形成等。
我国临床中用于治疗脑卒中的神经剂有依达拉奉，尼莫地平和马来酸桂哌齐特。其中，尼莫地平用于预防和治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤。
依达拉奉是一种神经剂，具有抗氧化和基清除作用，临床上用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。国内诸多学者对依达拉奉也进行了广泛研究，有单药治疗的，有联合治疗的，诸多临床研究结果都认为：依达拉奉治疗脑出血，颅脑外伤及营养代谢性等脑病有效。不过，值得一提的是，依达拉奉在国家就脑卒中这一适应症而言并未获得满意的阳性结果。
尼莫地平是一种双氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，由拜耳开发，于1988年获美国FDA批准，我国最早由山东新华制药厂于1989年投放市场。尼莫地平通过钙离子通道进入细胞而血管平滑肌细胞的收缩。尼莫地平因具有较高的亲脂性而容易透过血脑屏障，从而对脑动脉有较强的作用。此外，尼莫地平通过对与钙离子通道有关的神经元受体和脑血管受体的作用，神经元的功能，改善脑供血，增加脑的缺血耐受力。
除尼莫地平外，国内临床应用于缺血性脑卒中颇为广泛的另一款钙离子通道阻滞剂为马来酸桂哌齐特。马来酸桂哌齐特于2002年首获我国CFDA批准。据报道，马来酸桂哌齐特具有腺苷增效作用和钙离子双重作用，能扩张脑血管，恢复病变区血液循环，改善细胞营养及能量代谢，提高脑组织的抗缺血，缺氧能力，神经元。
研究证明，银杏提取物可改善血液循环，活化细胞代谢，预防血栓形成，减轻缺血损伤的药物。目前，我国临床中应用的缺血性脑卒中中药主要有银杏二萜内酯葡胺注射液和银杏内酯注射液等（详见表4）。
活血通络。用于中风病中（轻中度脑梗死）恢复期痰淤阻络症，症见半身不遂，口舌歪斜，言语音涩，肢体等。
活血化瘀，通经活络。用于中风病中（轻中度脑梗死）恢复期痰淤阻络症，症见半身不遂，口舌歪斜，言语音涩，肢体等。
用于治疗脑卒中、老年性痴呆、新生儿缺氧缺血性脑病、颅脑损伤、脊髓损伤及其他原因引起的中枢神经损伤。用于治疗创伤性周围神经损伤、糖尿病周围神经病变、性神经病变等周围神经损伤。
用于颅脑外伤、脑血管病后遗症伴有记忆减退及注意力集中障碍的症状改善。对脑功能不全有辅助改善作用，也用于蛋白质缺乏、神经衰弱病人以及对一般蛋白质消化吸收障碍的病例。
预防血栓栓塞性疾病，特别是预防普外手术或骨科手术中高危病人；治疗血栓栓塞性疾病；在血液透析中预防血凝块形成
适用于脑动脉硬化症、脑血管意外所致的记忆和思维功能减退、老年衰退综合征、老年性痴呆、儿童智力下降等。
慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害。能改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等行为障碍。
用于缓解由以下疾病引起的骨骼肌痉挛：多发性硬化、脊髓空洞症、脊髓肿瘤、横贯性脊髓炎、脊髓外伤和运动神经元病。脑血管病、脑性瘫痪、脑膜炎、颅脑外伤。
改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍（反应迟钝、注意力不集中、记忆力衰退、缺乏、忧郁、不安等）；急性和慢性周围循环障碍（肢体血管闭塞性疾病、雷诺氏综合征、其它末梢循环不良症状）；也适用于血管性痴呆，尤其在早期治疗时对认知、记忆等有改善，并能减轻疾病严重程度。
本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
①急慢性脑功能不全及其后遗症：脑卒中、注意力不集中、记忆力衰退、痴呆。②耳部血流及神经障碍：耳鸣、眩晕、听力减退、耳迷综合征。③眼部血流及神经障碍：糖尿病引起的视网膜病变及神经障碍、老年黄斑变性、视力模糊、慢性青光眼。④周围循环障碍：各种周围动脉闭塞症、间歇性跛行症、手脚冰冷、四肢酸痛。
活血、化瘀、通脉。用于冠心病稳定型心绞痛，分级为Ⅰ、Ⅱ级，心绞痛症状表现为轻、中度，中医辨证为心血瘀阻证者，症见胸痛、胸闷、心悸。
活血祛淤，通脉活络。血小板聚集和增加新脑血流量。用于脑络淤阻，中风偏瘫，心脉淤阻，胸痹心痛；脑血管病后遗症，冠心病心绞痛属上述证候者。
活血祛瘀；扩张血管，改善血液循环。用于视网膜中央静脉阻塞，脑血管病后遗症，内眼病，眼前房出血等。
鉴于脑卒中发病机制复杂，所涉因素较多，且具有率高，后遗症多等特点，脑卒中的治疗仍是一个非常的医学命题。目前可有效用于治疗脑卒中的药物极其有限。尽管有不少的药物在我国临床中大量应用，但其治疗脑卒中的有效性实际上尚需更多的循证医学研究。
受篇幅所限，雷诺于本文中提到并罗列出来的药物均为我国目前临床中应用颇为广泛的药物。在这些药物中，大多数药物所获批的适应症并不限于脑卒中，且有些药物还为超说明书给药。不过，我们还是可以一起来了解下国内脑卒中用药最近3年来的市场情况。
来国重点城市22家样本医院的数据显示，2015年我国脑卒中用药金额为132.12亿元，同比增长3.42%（详见图1）。其中，生物类药物占37.78%，化学药占58.54%，中药占3.67%（详见图2）。可见，国内脑卒中药物主要集中在化学药上。
脑卒中主要以急性缺血性脑卒中为主。根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》（2014版）中对急性缺血性脑卒中的治疗，雷诺针对性的给出了该指南重点提到的阿替普酶、依达拉奉、丁苯酞以及未被推荐的桂哌齐特近3年的22城市重点医院样本数据（详见表6）。经对表6中数据分析可知，除阿特普酶外，其余3个产品均已成为我国脑卒中用药领域的重磅级类产品。
于1987年获美国FDA批准，2006年获我国CFDA批准的阿替普酶是美国FDA目前批准的唯一一个可用于治疗急性缺血性脑卒中的药物。国内阿替普酶主要是依靠原研公司勃林格殷格翰进口。
依达拉奉是一种于2001年4月获日本PMDA批准的神经剂，在急性脑缺血及后续脑梗死后帮助恢复神经。依达拉奉尚未获FDA批准用于治疗脑卒中，但于今年5月获FDA用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
尽管桂哌齐特尚未被我国诊治指南所推荐，但其临床应用已非常广泛。2002年，四环的桂哌齐特（商品名：克林澳）首获我国CFDA批准。时至2015年3月，在福建金山生物制药的桂哌齐特注射剂获批之前，克林澳独享国内市场长达13年之久。不过，我国CFDA曾对桂哌齐特的安全性有进行过充分讨论，认为该药存在潜在的安全性风险。
脑卒中是我国人口总死亡第二位原因的疾病，且因其“四高一多”的特点而成为当今医学界的难题。根据本文提供的数据，我国脑卒中用药市场并不小，且产品结构多样化。然而，实际上真正可供选择的有效且安全的药物却非常有限。很多药物在治疗脑卒中时，其有效性仍需进一步，而一些药物也有必要进一步开展高质量的临床试验之后才得以。
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