期临床，就以“绿色通道”形式直接获批的临床一线新药。更少有人知道在格列卫的孕育过程中，直接造就了两项“世界第一”（首次发现肿瘤细胞中的染色体变异；首次发现染色体易位现象），位美国国家自然科学得主（类似我国的最高科学技术）。而格列卫本身凝聚着多个国家几代肿瘤学家、药学家、临床医学家的共同智慧，更是基础研究所、药物研发公司、临床医疗中心密切合作造就的医学的世纪经典。对她的“前世”进行系统回顾，有益于探索新的医学的具体模式，拓展我院临床医师的科学视野，培养我院医师的敏锐的科学洞察力，从而更加积极主动的参与到医学的实践活动中去。
上世纪50、60年代，当时“病毒是引起肿瘤的主要原因”的观点炙手可热，更是被主流学术界所认可，而这时宾利亚大学肿瘤研究所的Nowell和Hungerford正在做一项“离经叛道”的事情，他们正试图寻找肿瘤细胞中遗传物质的改变。1956年，Nowell在研究CML细胞过程中发现肿瘤细胞染色体数目多于正常组织，但由于他本人非遗传学科班出生，于是他找到了另一位研究染色体的同事Hungerford来共同研究这一现象。1960年，他们在CML肿瘤细胞内存在一条小染色体，而为了纪念他们工作所在的城市，把这条小染色体命名为染色体，发表在《Science》[1]。（注：当时他们认为染色体为一条额外的小染色体替换了4条正常的小染色体之一，后来其并非额外的染色体。实际上直到他们发表论文3年后，人类的染色体准确数目才被确定为46条，所以他们的实验结果也不能算是真正的错误。该篇论文也是世界上首次报道肿瘤与染色体变异存在关系的文章。该篇论文在1985年就被引用了超过510次，被ISI评为周经典论文（This week’s citation classic）。2001年被Nature评为1889-2001年的里程碑式论文之一，目前为止被引用1807次。）他们的发现得到了多数人的认可，但其他科学家还是认为染色体只是肿瘤导致的结果而不是引起肿瘤的原因。由于染色体的本质不清，导致在相当长的一段时间内，染色体的研究裹足不前。直到13年后，大学的Rowley等利用喹吖因荧光以及GIEMSA染色技术发现22号染色体的缺失的长度刚好等于9号染色体多出来的长度，于是她认为染色体是22号染色体长臂一部分与9号染色体长臂一分部易位的结果，该篇论文已通讯的形式发表在《Nature》[2]。（注：被引用1973次，为首次报道染色体易位现象）人们虽然明白了染色体为染色体易位所致，但尚不清楚其具体功能，仍然怀疑其是不是直接导致CML的原因。直到上世纪80年代，随着癌基因研究的兴起，科学家Annelies等发现人与小鼠白血病病毒的一段同源基因序列（C-ABL）从9号染色体易位到了22号染色体长臂上，这一结论表明C-ABL的易位导致了CML。1982年这篇论文同样以通讯的形式发表在《Nature》[3]。（注：被引用936次）。而后的研究表明染色体为9号染色体长臂（9q34）上的原癌基因ABL和22号染色体(22q11)上的BCR(染色体易断裂区)基因重新组合成融合基因后,使酪氨酸激酶活性持续升高，从而导致了CML，论文于1984年发表在《cell》[4]。（注：被引用1147次）从1960年，Nowell发现染色体，到1973年Rowley明确染色体为染色体易位所致，最后到1982年Annelies发现癌基因C-ABL易位后与BCR融合使酪氨酸激酶持续激活，最终导致了CML的发生，共经历了22年。这一曲折的过程中，Nowell首次发现肿瘤与染色体变异直接相关，Rowley首次发现染色体易位现象。这样的，让Nowell与Rowley蜚声国际学术界，1976年、1984年Nowell和Rowley分别被推选为美国科学院院士。1998年，他们与“二次打击“学说的提出者Knudson一同获得了享用美国诺贝尔之称的Lasker临床医学研究，而Rowley在同一年被美国总统授予国家科学（类似我国的最高科学技术），2009年被授予总统勋章（Presidential Metal of Freedom）（美国的最高荣誉）。至此，染色体导致CML的作用机制已经阐明，而两位极富远见的年轻人，有着更大的梦想，那就是针对染色体融合基因BCR-ABL设计靶向药物，从而性的杀灭肿瘤细胞。
在完成肿瘤科住院医师培训后感受到了传统化疗的局限性，随着生物化学、生物学和基因组学的兴起，他预感到新的肿瘤治疗模式即将诞生，于是怀揣着致力于开发靶向杀灭肿瘤细胞治疗药物的梦想来到了哈佛医学院的
患者的肿瘤细胞在体外形成集落，然而对正常细胞影响极小。完成了细胞学试验后，他们进一步完成了动物的体内试验，其安全性和有效性均得到了
不仅是一个杰出的科学家、医学家，更是一个极富经济头脑的人。诺华公司当时已经拿到了格列卫的专利权，所以他选择与另一家制药巨头百时美施贵宝合作，一旦研发成功，凭借百时美施贵宝的强大实力，在有可能的专利权争端问题上获得更多利益）终于在
），中译名为“达沙替尼”（扑瑞赛），该名字是为了纪念参与研制的百时美施贵宝制药公司的化学家
，笔者认为这也是百时美施贵宝制药公司的聪明之处，如果以百时美施贵宝制药公司自己研发人员的名字命名新药，专利权也就不言而喻了。而在
患者带来奇迹的同时，造就了一批学术巨擘，也分别为诺华制药公司和百时美施贵宝制药公司带来了每年上亿美元的收入。
从1960年“染色体”发现，到2008年FDA批准“格列卫”用于GIST手术切除后的辅助治疗，经历约半个世纪。格列卫的这半个世纪大概可以分为三个阶段：第一阶段：.发现BCR-ABL：1960年Nowell发现染色体；1973年Rowley确定染色体为9号染色体与22号染色体的易位；1982年Annelies易位产生的BCR-ABL融合基因为导致CML的原因。第二阶段：STI-571的成功，包括4个标志性事件：1.1994年，LYDON与Druker合成STI-571；2.1994-1998年，临床前期实验取得巨大成功；3.2001年，I期临床取得巨大成功，获得FDA批准作为治疗CML和不可切除或转移GIST的一线年，Kuriyan阐明STI-571与BCR-ABL作用的生物物理机制。第三阶段：拓展阶段：1.Sawyers阐明CML肿瘤细胞耐药的机制，并联合百时美施贵宝制药公司成功合成Dasatinib；2. Dasatinib的I期临床试验取得巨大成功，同年获得FDA批准作为格列卫耐药的CML的二线.Demetri领导完成辉瑞制药公司Sunitinib治疗格列卫耐药的不可切除或转移GIST临床试验，取得巨大成功，2006年获得FDA批准作为二线年，FDA批准格列卫用于GIST手术切除后的辅助治疗。（图一）我们看到了在这一波澜壮阔的半个世纪中一个实验室发现如何随着科学技术的发展一步一步走出实验室，在科研院所、药物研发公司与大型临床医疗中心的协作下，最后创造了无数的生命奇迹，造就了一大批学术巨擘，创造了每年数十亿美元的经济价值。随着上世纪80年代开始，生物学、遗传学、生物物理学等基础学科的迅猛发展，以及我国对基础研究持续多年的巨大投入，已产生了一批极富潜力的重大疾病的预防、治疗靶点，而这些潜在的新“染色体”如何再次走出实验室，成功临床，再次创造生命的奇迹，造就我国新一代学术巨匠、发展具有我国自主知识产权的新药，创造更大的经济社会效益，成为我国医学科学事业厄待解决的难题。我院作为全国临床医疗中心的标杆，敏锐的察觉到了这一制约我国医学科学事业发展的瓶颈，并于2010年
9月16日，在国内较早的成立了医学专业中心—协和医学中心，旨在建立一个国家级、国际化的医学研究合作高端平台，培养我国杰出的医学人才，推进我国医学事业的发展。但这也更对我们协和医院的医师们，特别是青年医师们提出了更高的要求，从“格列卫”的案例，我们可以看到，它的成功是机遇，更是一大群知识渊博、兴趣浓厚的临床医学家、生物学家、药学家们齐心协力共同攻关的结果。我们协和医院的医师更应向世界一流看齐，不断的强化自己的科学素养，培养自己浓厚的科学兴趣，才有可能锻炼出一双识别“染色体”的火眼金睛，在推动实验室向临床的过程中发挥更加积极主动的作用。参考文献1.
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