“组合拳”破解直肠癌新辅助治疗困局

2020-11-03

　　“组合拳”破解直肠癌新辅助治疗困局，病灶较大无法马上进行手术的局部进展期直肠癌患者，在术前进行一段时间的“化疗+放疗”新辅助治疗的基础上，是否有一种更优化的治疗“组合拳”，能提升这群患者的手术切除率和远期生存获益？

　　针对这一困扰业界多年的治疗“困局”，一项由复旦大学附属肿瘤医院大肠癌多学科综合诊治团队历时2年，联合全国17家医院完成的一项原创性研究成果给出了答案。相关研究于10月30发表在《临床肿瘤学杂志》。

　　“早期直肠癌手术后，患者5年生存率可以达到90%，相当于临床治愈。但是临床中约80%的门诊初诊患者发现时已经是中期甚至晚期，一些局部进展期的肠癌患者由于病灶较大或者距离肛门较近，难以马上进行手术切除，5年生存率一直徘徊在70%左右。”复旦大学附属肿瘤医院大肠癌多学科综合诊治团队首席专家蔡三军教授说。

　　针对这些局部进展期直肠癌患者，2004年发表在《新英格兰医学杂志》直肠癌新辅助化放疗+手术的标准治疗方案，手术病理显示完全缓解率为8%。

　　但在这种治疗模式下，约1/3的患者会出现远处转移而导致治疗失败。为此，复旦大学附属肿瘤医院放疗科教授章真、朱骥早已经关注这一“困局”。自2012年，他们便对伊利替康这一传统药物用于直肠癌新辅助化放疗进行了探索。通过系统的文献回顾，团队敏锐的选择了UGT1A1作为伊利替康的剂量引导基因，通过连续的剂量爬坡研究、平台期扩展研究奠定了前期的研究基础。

　　2015年12月起，复旦肿瘤医院联合全国17家医院，将360位年龄分布在24岁~75岁、肿瘤病灶位置距离肛门≤10cm，分期为T3/T4伴或不伴淋巴结阳性的II/III期直肠癌患者，随机分成“卡培他滨+伊立替康联合长程放疗”治疗组（下文简称：研究组）和“卡培他滨单药联合长程放疗”治疗组（下文简称：对照组），在为期5周的化放疗后等待8周进行根治性手术（期间增加一次间隔期化疗），结果显示：与对照组相比，研究组肿瘤消失（CR）的概率较对照组显示出翻番的喜人成果。

　　朱骥说，对于局部进展期直肠癌患者，我们此次临床试验方案紧紧铆牢“基因表型”，也就是时下谈及最多的“肿瘤精准治疗”。

　　据了解，在入组此项研究前每位患者必须要先行进行相关基因位点的检测。已有的相关研究已经证实，UGT1A1野生型和杂合突变型的肠癌患者对于伊立替康药物剂量耐受性较纯合突变患者显著增加。因此，只有基因表达为野生型或杂合突变型的肠癌患者才能入组，而纯合突变型的患者对伊立替康药物耐受性较差，容易出现严重的不良反应，因此被认为不适于这样的治疗模式，未纳入研究人群。

　　“尽管我们在研究组方案中增加了一种名为伊立替康的化疗药物，患者的毒性反应会呈明显增加，但我们发现患者的情况处于临床可控水平。”章真说。

　　另外，研究团队在回顾性分析时还发现，因为各种原因导致伊立替康的周剂量应用不足、用药次数1~3次的患者，其疾病缓解率率仅为20%；而足量应用伊立替康，且用药次数达4~5次的患者，可增至近40%。

　　“我们建议，未来临床过程中若要获得较为满意的肿瘤退缩效果，在新辅助化疗过程中应尽可能让患者使用伊立替康达到周剂量标准且用药次数达到4次及以上。”章真说。