）是一种以多器官组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病，呈常染色体显性遗传，发病率为1/6000人~1/10000人。致病基因为TSC1和TSC
TSC主要临床表现为癫痫、智力低下和颜面部皮脂腺瘤（Vogt三联征）；主要病理改变为结缔组织结构缺陷，可能因胚胎细胞分化障碍所致，引起多个系统组织的异常。监测脑电图背景频率偏慢或慢成分增多，可见高峰节律紊乱、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理学基础为大脑皮质、室管膜下结节和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，其中与癫痫发生关系最为密切的是大脑皮质结节。
TSC患者中75%~90%伴有癫痫发作，绝大多数患者以此为首发症状，但以何种发作类型为主则意见不一。大多数学者认为，TSC患者癫痫发作以婴儿痉挛症的约占50%；也有报道认为，与TSC有关的癫痫发作特点主要为Panayiotopmilos综合征，而且部分患者在病情发展过程中发作类型可发生转变。关于癫痫的发病年龄，有研究报道70%的TSC患者的癫痫发作在1岁以内，且在1岁以内起病的患者中有1/3为婴儿痉挛症。研究显示，TSC患者癫痫发生越早，病情越严重，患儿智能损害亦越明显，且癫痫多为难治性。事实上，癫痫发病或脑电图所体现的癫痫放电究竟在TSC患者的何种年龄较明显，取决于结节所在的皮质，或与其所在皮质的功能及成熟程度有关。另需注意，婴幼儿时期频繁的癫痫发作可影响智力发育，即使一次神经元放电也会影响谷氨酸盐神经元突触功能，进一步对智力发育产生负面影响。
目前研究显示，皮质结节是导致TSC患者癫痫发作的主要病因。这些发育异常的皮质结节了正常皮质细胞的6层结构，表现为发育不良的神经元、巨大星形细胞、胶质细胞或包含胶质成分，引起神经元异常放电，导致癫痫发作。但具体到遗传和机制的研究，目前仍处于讨论中。
TSC致癫痫的基因遗传机制（TSC1/2的基因变异）：错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白复合物（HT）共同形成一种GTP酶剂，能够mTOR通。而TSC的发生正是由于编码上述两种蛋白的基因变异，HT复合物减少，HT与细胞内TB1D7形成复合物负向调节mT0Rl。受mTORl调节，促使大脑皮质脂肪、血管生成，发生自噬、炎性反应和神经细胞迁移、分化及功能受损，最终使得mTOR通持续活化，促使细胞异常分化、增殖，核糖体异常形成及mRNA的异常翻译，是目前认为TSC形成的重要信号通。同时，mTORl也是神经细胞凋亡、糖尿病、癫痫、肿瘤等疾病发生机制中的重要信号通。
mTORl引起神经元和突触结构异常，细胞异型性增加，膜电位发生兴奋-失衡，引起潜在的癫痫网络形成。值得注意的是，TSC2基因变异的患者往往比TSC1基因变异的患者更早发作癫痫，智力障碍更加严重，结节数量更多。无论是还是胎儿时期，活化的mTORl能够促使大脑皮质结节的发生和进展。同时有研究表明，给TSC大鼠模型应用mTORl剂时，能够使皮质结节好转甚至消失。其研究进一步支持了mTORl是激活TSC大脑皮质病变的重要发病机制。
TSC致癫痫的细胞异型性：脑皮质结节以神经元和胶质细胞异常增生以及皮质正常6层结构的消失为特点，结节中较明显的异常细胞包括大型发育不良神经元、巨型细胞以及异形的星形胶质细胞。免疫组化及水平的研究表明，结节内的多量异形细胞通过向邻近脑组织神经递质和神经元调节物质，在局灶性癫痫的发生中起到重要的作用，结节内突触囊泡蛋白SV2A的表达降低会加重该区域内的神经电传导网络的不稳定性，促使痫样放电。另外，有研究发现结节内存在某些持续的、复杂的炎性反应激活通，但如何引起癫痫发作仍有待探讨。结节周边皮质或许也有轻微的异型性改变，比如局灶性皮质发育不良（focalcorticaldysplasia，FCD）或神经元异位。以细胞内黏附因子-1为例，它能够影响细胞因子的信号转导，并可由炎性反应激活。研究发现，该因子在皮质结节内的浓度增加，而结节周围的皮质则正常。提示两种结构中的浓度差异也许参与了癫痫的形成。另外，在TSC患者的脑皮质中，也许广泛遍布着异形细胞，扩大了癫痫灶的范围，而结节并非癫痫发生的唯一致病因素。
TSC致癫痫的γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid，GABA）/谷氨酸盐的平衡机制：巨型细胞和异形神经元的GABA受体异常所致的作用降低以及谷氨酸盐受体异常所致的兴奋性增加，也许参与了TSC的癫痫发生机制。GABA信号转导机制的建立要早于谷氨酸盐，并且在早期神经发育的兴奋性传递机制中起着重要作用。皮质结节内的异形神经元明确存在GABA受体损伤及GABA能作用降低的表现。GABA能中间神经元调节皮质谷氨酸盐能神经兴奋程度，在过滤传人冲动的同时调节传出信号。GABA能中间神经元的损伤和丢失也许能解释TSC患者早发癫痫和癫痫发作的程度。同时，GABA能中间神经元特别容易因癫痫发作而受损，继而导致其转运体数目进一步减少、细胞外的谷氨酸水平增加以及神经元的兴奋性增高，这很可能是促成癫痫发生、发展的原因。而不同区域内性神经元数目的不一也可解释不同区域的癫痫放电程度的不同。另外，离子型谷氨酸盐受体的异常增多所致神经元兴奋性增高，也是癫痫发生的机制之一。
TSC致癫痫的离子通道机制：近年来，癫痫被归为离子通道病的一种，癫痫发作时钙离子内流增加，瞬时受体电位通道蛋白（TRPC）作为一类可调节细胞内钙离子浓度的非性阳离子通道，其功能研究备受关注。TRPC3选择性阳离子通道蛋白TRP家族中的一员，参与细胞膜受体激活磷脂酶C后所介导的钙离子内流。近年有研究发现，在TSC致痫区的细胞中存在钙离子内流而引起神经元电活动异常，可能参与了TSC的致痫机制。因此，推论TRPC3表达上调是TSC引起癫痫灶致痫细胞内钙离子变化的关键因素之一。也有研究表明，TRPC5在致痫皮质脑组织中表达的增高，可能与TSC患者的癫痫发病密切相关，可能成为防治难治性癫痫的新药物靶点，但具体机制有待研究。
目前，mTOR信号通参与细胞凋亡、、胶质增生、突触可塑性等各种病理改变的机制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效应蛋白直接导致癫痫的明确，有待于进一步基础实验的研究探讨。其中mTOR与目前已知的能直接导致癫痫发作的如谷氨酸受体、离子通道之间的关系值得期待；而大部分癫痫相关性疾病mTOR信号通异常激活的具体原因，尚需进一步探讨。
由于目前检查手段和筛查意识的提高，TSC患者的发现年龄越来越早。而对于已确诊的TSC患者，应尽早实施视频脑电检查，以发现潜在的癫痫放电。同时，因为癫痫发作是智力发育障碍的因素，更应尽早对TSC的患者实施早期干预治疗，以预防或减少癫痫的发生。
1.氨己烯酸：氨己烯酸应作为治疗TSC引发癫痫的一线用药，该药是GABA转氨酶的剂，能减少95%的TSC患儿的痉挛发作。对于那些逐渐发展为难治性癫痫的患者，可考虑选用左乙拉西坦、丙戊酸钠和拉莫三嗪，因其可以增强GABA神经元的作用。
2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通的剂，在小鼠TSC模型的实验中已经证明该药可预防TSC患者的癫痫发作。在临床实践中也了雷帕霉素治疗TSC癫痫的有效性。由于明确了TSC致病性的基因突变，了mTOR信号转导通过度激活的性意义，从而发现了可能逆转、甚至治愈TSC的耙点。主要药物包括传统的雷帕霉素和新一代的依维莫司，均为治疗TSC的性药物。国外多中心临床试验结果，依维莫司可有效逆转TSC相关室管膜下巨细胞型星形细胞瘤。但雷帕霉素或依维莫司治疗TSC还存在很多问题，例如治疗的持续时间以及其不良反应等，目前尚未有成熟的用药指导。
3.难治性癫痫的外科干预：对于TSC所致癫痫的患者，最终仍然有超过1/3的患者发展为药物难治性癫痫，必要时需行外科干预治疗。国外报道，对TSC伴难治性癫痫的外科治疗能使43%~100%的患者获得优良效果，并改善认知和社会适应能力。早期发作的癫痫性脑病常有FCD、TSC等病因，应早期手术。因此，对于TCS患者药物治疗效果不佳者，可早期行癫痫手术治疗，必要时术前埋藏颅内电极，明确致痫结节进行切除，以减轻反复发作对患者认知、生活造成的影响。早期切除致痫皮质可终止患者的癫痫发作及泛化，但在术后数年，余结节可能成为新的致痫灶，故须审慎决定。TSC虽然为多灶性病变，但其致痫结节能长期保持稳定，TSC等多病理灶相关的癫痫手术适应证也在增加。
由于TSC患者颅内皮质结节数量众多，在病程发展的不同时期都有可能成为致痫灶，并可能导致多灶性或弥漫性致痫灶的形成，这是目前外科干预TSC所致难治性癫痫的主要障碍。确定致痫性皮质结节是影响手术疗效的关键；国外还有研究表明，临床资料、脑电图和MHI是确定TSC致痫灶的主要检查手段，而单光子发射计算机断层显像术（SPECT）和脑磁图是重要辅助工具。Romanelli等的回顾性研究表明，TSC患者虽有多结节，但其中一个为较大结节，伴有钙化且与脑电图吻合者，或临床资料、脑电图、影像学资料一致的患者手术疗效更佳。
对于药物治疗效果不佳，手术治疗也不适合的患者，可考虑生酮饮食。因碳水化合物的极度缺乏将mTOR通。该疗法对于儿童复杂的癫痫以及有婴儿痉挛病史的患者有明显的作用，能够使92%的患儿发作减少约50%，与其他病因所致癫痫的治疗数据相近。目前，针对TSC致癫痫的外科手术治疗主要包括：（1）致痫灶切除术：适用于难治性癫痫，术中找到能够明确癫痫起源的一个或多个脑内结节，最好是皮质结节，其手术效果比较肯定。在进行术前评估时，应考虑实现减少癫痫发作、改善癫痫状况为主要治疗目的来进行癫痫责任灶的尽可能完全切除，且早期手术对癫痫控制非常有利。（2）胼体切开术：是一种姑息性外科手术治疗TSC引起的癫痫发作，主要应用在儿童时期，可减少癫痫发作导致的。尽可能缓解严重的、或发作频率很高的“性”的癫痫发作，胼体切开术还能有效减少癫痫性发作的频率和严重程度。姑息性手术治疗必须综合权衡癫痫发作带来的风险和生活质量问题。若术后仍持续存在部分性癫痫发作，可能需要继续应用抗癫痫药物治疗和（或）二次手术切除致痫结节。（3）迷走神经刺激术：迷走神经刺激术作为辅助治疗棘手的、部分性发作起始的、且年龄超过12岁的癫痫患者。该手术的抗癫痫作用是通过改变迷走神经的传人活动，也可能改变了网状激活系统，包括改变活动中央自主网络、边缘系统、弥散去甲投射系统。常见的手术并发症包括咳嗽、嘶哑、声音改变、喉咙感觉异常等。目前，迷走神经刺激术针对TSC引起癫痫的手术效果尚没有确切结论，但有报道称术后癫痫平均发作1年减少35%，3年减少44%。因此，迷走神经刺激术仍有待于大样本的对照实验来检验其治疗效果。
癫痫发作是TSC的一个主要临床表现，多发生于此种遗传性疾病患者，往往是难治性癫痫，需要使用多种抗癫痫药物及恰当的手术治疗。早期癫痫发作，尤其是婴儿痉挛症患者均存在着较差的神经认知功能。TSC至少有部分原因在于遗传基因变异的mTORCl，临床试验表明，TSC导致的癫痫可考虑应用mTORCl剂作为抗癫痫防治的新靶点。未来的研究应着眼于TSC所致癫痫的发病机制，尤其是如何由疾病起源到引起继发癫痫发病的级联过程，并以此为依据探讨更佳的治疗手段。
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