一项II期研究确认了第一个基因标记物——错配修复（MMR）缺陷——可以用来预测对抗-PD-1抗体pembrolizumab的响应。这一标记物可在一系列癌症中预测响应情况。
在结直肠癌（CRC）患者中，62%的MMR-缺陷肿瘤患者呈现出肿瘤缩小，而那些没有缺陷（“MMR-完全”）的患者没有检测到响应。在其他MMR-缺陷癌症患者中间响应率是相似的——60%。
MMR缺陷在15~20%的偶发性（非遗传）CRCs和几乎所有与Lynch综合征相关的CRCs中发现，占据了所有CRCs的5%。MMR缺陷也存在于其他肿瘤类型包括胃癌，小肠癌，子宫内膜癌，前列腺癌，和卵巢癌。
MMR缺陷检查可以广泛应用，能让医生识别更多可能从pembrolizumab和其他PD-1药物获益的患者群体。
“这项研究实际上从为患者获益方面桥接了免疫治疗和基因组学，对各种癌症都有影响，”研究主要作者Dung T. Le（MD，Johns Hopkins Kimmel癌症中心肿瘤学副教授）说。“打开这种有效治疗新方法的大门将对转移性结直肠癌患者亚组以及其他难以治疗的癌症是一个突破。”
在一个肿瘤中MMR缺陷带来基因突变的积累。“当你存在一个肿瘤，会伴有成千上万的突变，这会增加免疫系统识别并摧毁肿瘤的可能性。所以，我们怀疑免疫检查点剂诸如pembrolizumab会特别对抗MMR-缺陷肿瘤，”Le教授补充说。
在这项研究中，MMR-缺陷肿瘤平均有1782个突变，与MMR-proficient肿瘤的73个突变相比较。较高的突变数量与较好的pembrolizumab响应有联系。
该项研究包括三组患者：MMR-完全转移性CRC（25例患者），MMR-缺陷转移性CRC（13例患者），和其他MMR-缺陷癌症（10例患者）。所有患者尽管之前接受治疗但也恶化，出现进展性转移癌。
虽然研究人员观察到响应率在MMR-缺陷和-完全CRCs之间（62 vs 0%）存在大的差异，疾病控制率（肿瘤缩小或生长）的差异甚至更大——MMR-缺陷组为92%，MMR-完全组仅为16%。血液标记物变化如CEA水平响应在开始治疗前几个周可以观察到，患者紧接着会感觉更好。
在其他MMR-缺陷癌症（不包括CRCs）组中，总的缓解率是60%。晚期子宫内膜癌和几种晚期消化系统肿瘤类型（包括壶腹部肿瘤，十二指肠肿瘤，胆管癌，和胃癌）患者可以检测到响应。这类患者的治疗选择很少。最终分析时，所有患者的响应仍在持续，除了1例患者外，很多响应已经持续1年多。
Le教授表示，下一步是在一个更大的患者队列中重现这项前瞻性研究结果，以巩固MMR缺陷是靶向PD-1治疗响应的一个预测因子的观察。她指出在初期（前期）治疗这些患者时，毒性较小的响应持久性可能最终带来对这种方法的检测。
Pembrolizumab是目前FDA唯一批准用于对其他标准治疗不应答的晚期黑色素瘤患者的药物。另一个PD-1治疗，nivolumab，被批准用于同样的适用证，以晚期肺鳞癌。
这项研究有助于确认一个全新的，可能从PD-1免疫治疗获益的患者群体。MMR缺陷似乎是一个对nivolumab响应的预测因子，到目前为止，MMR-缺陷肿瘤应答问题已经持续很久，这一结果是鼓舞。
体细胞突变可能被用于识别“非己”免疫原性抗原。基因缺陷肿瘤错配修复（MMR）与同类型不含这种修复缺陷的肿瘤相比较，会含有更多个突变。研究人员推测错配修复缺陷肿瘤由此会特别容易受到免疫检查点阻断。
方法：研究人员开展了一项II期研究来评估抗-PD-1，pembrolizumab，在41例之前经治疗，进展性转移疾病伴有和不伴有MMR-缺陷患者中的临床活性。三组对列患者给予Pembrolizumab，10mg/kg静脉注射，每14天1次。这三组队列分别为：MMR-缺陷结直肠癌（CRCs）（N=11）；MMR-完全CRCs（N=21）；除了结直肠癌外的MMR-缺陷癌症类型（N=9）。共同的主要终点是免疫相关的客观缓解率（irORR）和20周时免疫相关的无进展期（irPFS）。
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