前哨淋巴结检测在子宫内膜癌中的临床意义

  子宫内膜癌是女性生殖系统发病率最高的三大恶性肿瘤之一,近年来其发病率呈现上升趋势。盆腹腔淋巴结的转移情况是判断子宫内膜癌预后和指导术后辅助治疗的重要指标,但是子宫内膜癌患者手术是否需要常规行盆腹腔淋巴结清扫一直存在争议。许多学者都认为子宫内膜癌必须进行全面分期手术,以手术分期的全面性,但切除淋巴结不仅会延长手术时间、增加手术创伤,而且增加血管损伤和出血的风险,还会造成术后淋巴囊肿、下肢的淋巴水肿等并发症。研究表明,子宫内膜癌确诊时80%处于病变早期,而没有高危因素的早期子宫内膜癌患者淋巴转移的不足4%,这说明临床治疗中有相当一部分患者不需要常规进行淋巴结清扫。更为重要的是,大量临床研究表明,早期子宫内膜癌患者进行系统淋巴结清扫仅有利于推测预后,并不能改善。因此,如何个体化评估淋巴结转移状态是子宫内膜癌治疗中的热点问题。Burke等在1996年就首次描述了前哨淋巴结检测技术,但在当时并未引起太多关注。随着精准治疗与微创治疗的兴起,前哨淋巴结检测技术在临床的应用日益增多。本文拟就目前前哨淋巴结检测技术在子宫内膜癌手术中的应用进行简要阐述。

  自1996年首次报道子宫内膜癌前哨淋巴结检测技术以来,为了更加精准显示可能转移的淋巴结,不同学者对这一技术进行了不断的更新与完善。目前,子宫内膜癌前哨淋巴结检测技术的关键主要有两个方面:一是注射部位的选择;二是示踪剂的选择。

  在子宫内膜癌患者中可供选择的注射部位主要有宫底、子宫内膜和宫颈。从宫底注射,前哨淋巴结检出率较低,并且当患者合并有子宫肌瘤时,会导致子宫变形,而致无法注射。宫腔镜下子宫内膜病灶周围注射的是在最接近病灶的部位注射,以最真实地反映肿瘤转移的途径。最初的文献报道提示:子宫内膜下注射,盆腔和腹主动脉周围淋巴结检出率很高。但是这种方法并没有得到广泛应用,主要原因是这种方法有诸多不便:(1)当病灶太大、太小或累及全部子宫内膜时常难以选择注射部位。(2)需在子宫切除前一天进行宫腔镜检查和注射,增加了临床处理的程序。宫颈注射是目前应用最广泛的方法,宫颈与子宫内膜和宫底注射比较,可及性最好,因为无论子宫肌瘤或子宫内膜病灶都不会导致宫颈变形。最近研究报道也提示宫颈是最常用的注射部位。2011年有一篇Meta分析显示:宫颈注射与其他两种方法比较,其盆腔前哨淋巴结检出率达80%以上,但是这种方法的主要缺点是主动脉周围淋巴结检出率低。

  选择良好的示踪剂是确保前哨淋巴结检测成功的关键因素之一。常用的前哨淋巴结检测标志物是:放射性锝-99(99mTc),染料(异硫蓝,专利蓝,美蓝),纳米碳,荧光示踪剂吲哚花青绿(indocyanine green,ICG)。放射性锝-99不仅需要术中探测仪和相应的显影设备,且具有放射污染。染料法具有操作简便,无需特殊设备仪器的优势,异硫蓝(isosulfanblue,IB)和专利蓝(patentblue,PB)是国外最常用的两种染料,而美国食品药品监督管理局(FDA)批准的染料示踪剂价格较昂贵,中国市场上能购买到的染料为美蓝(methyleneblue)。纳米碳具有淋巴系统趋向性,可实现肿瘤区域引流淋巴结的活体染色,但目前临床使用较为有限。ICG是一种水溶性制剂,可使引流ICG的淋巴管形成荧光线,从而引导前哨淋巴结准确定位。最近国外文献大量报道提示:ICG示踪剂具有最高的检出率,正逐渐成为最准确、最广泛使用的示踪剂。

  支持前哨淋巴结检测的文章大多出自单中心临床研究,最初的Meta分析结果中淋巴结检出率和假阴性率异质性较大。最近一篇系统综述将有关子宫内膜癌前哨淋巴结检测的文章按照样本量和是否应用了手术流程图等因素进行了分层研究:选取样本量大于30的研究进行分析,得出检出率为60%~100%;如果限定样本量大于100,则检出率至少为80%;如果应用手术流程图,则度可达到95%,阴性预测值为99%,假阴性率为5%。这说明大量的手术经验积累和标准的手术流程可能有助于提高前哨淋巴结检出率,减少假阴性率。但是我们也应该注意,目前所有研究都来自于非随机对照临床试验,手术方式的选择有很多医生的主观因素,而不是预设的随机临床研究方案,对于前哨淋巴结检测的确切临床价值,还有待进一步研究予以明确。

  全面的达肾静脉水平的腹主动脉周围淋巴结清扫能够发现大部分腹主动脉周围转移病灶。但是,不管是通过直接切除病灶的作用,还是通过个体化的辅助治疗的作用,切除这些淋巴结是否会改善患者期,尚未可知。前哨淋巴结检测的最常用注射部位是宫颈,对腹主动脉周围前哨淋巴结检测并不成功,检出率不超过5%。宫腔镜下子宫内膜下注射,腹主动脉周围前哨淋巴结检出率较高,但是因为各种原因,这种方法临床较少使用。现在的问题是:在腹主动脉周围前哨淋巴结检测并不成熟的情况下盆腔前哨淋巴结检测的价值是什么?许多研究,即使在高级别子宫内膜癌,如果盆腔淋巴结没有转移,腹主动脉周围淋巴结转移的概率小于5%。在一篇有关腹主动脉周围淋巴结转移灶分布图的研究中,来自Mayo的数据显示,如果盆腔淋巴结阴性,那么腹主动脉周围淋巴结转移最常出现的部位是肠系膜下动脉以上。换言之,肠系膜下动脉以下淋巴结活检不大可能发现淋巴结转移灶,还有可能增加手术并发症,临床获益不大。医生也可以选择无论盆腔前哨淋巴结检测结果是什么,都进行腹主动脉淋巴结清扫。对于常规行低位腹主动脉淋巴结活检的医生,盆腔前哨淋巴结检测可同时提供盆腔和腹主动脉周围淋巴结受累的信息,所以也可以仅做盆腔前哨淋巴结检测。

  病理学超分期(pathologicultrastaging)是对前哨淋巴结进行连续切片及免疫组化染色技术,以实现小体积转移(low-volume metastases)检测的病理学技术。小体积转移包括微转移(micrometastases)和孤立肿瘤细胞(isolatedtumor cells,ITCs)。目前研究发现,前哨淋巴结检测超分期可导致5%~15%患者分期上升,但是,目前小体积转移的临床意义尚不清楚。在没有充分的临床数据的情况下,临床医生常面临两难选择,如果不治疗,面临转移风险可能增加的担忧,如果同淋巴结转移患者一样治疗,又有可能因为“过度”的治疗,导致放化疗相关并发症。在一项844例患者的回顾性临床研究中发现,44例小体积转移(5.2%),其中23例为孤立肿瘤细胞(2.7%),21例为微转移(2.5%)。这些患者中80%都进行了辅助治疗。小体积转移患者3年无进展期为86%,而转移患者为71%,提示:小体积转移患者预后优于转移患者。需要对这一类患者进行前瞻性临床研究,以明确其自然病程,以及是否需要辅助治疗。

  综上,子宫内膜癌前哨淋巴结检测技术中尚有很多争议的问题。近年来,淋巴结检测技术的临床应用日益增多,新的手术、创新性的手术方法,以及初步结果都显示了一定的应用前景。目前,较为常用的前哨淋巴结检测技术为ICG宫颈注射,在有大量的手术经验积累的研究中心,采用标准的手术流程可能有助于提高前哨淋巴结检出率,降低假阴性率。腹主动脉周围淋巴结前哨淋巴结活检的方法与意义尚需进一步探讨。前哨淋巴结检测超分期可导致部分患者分期上升,但是目前小体积转移的临床意义尚不清楚。子宫内膜癌前哨淋巴结检测技术是一项迅速发展的技术,尚有许多不明确或有争议的问题,需要进行前瞻性临床研究,从而进一步探讨其在临床治疗中的应用价值。

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