噬血细胞综合征（HLH）是由多种潜在病变引起细胞毒T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的过度活化，产生细胞因子风暴，引起多器官高炎症反应和组织损伤的临床综合征。临床上以发热、肝脾肿大等症状以及一系列实验室指标异常（如血细胞减少、铁蛋白升高和可溶性CD25升高等）为主要特征。根据病因不同，HLH可分为原发性和继发性两大类。原发性HLH为常染色体隐性遗传性疾病，具有明确的生物学病变，目前噬血相关的基因缺陷已更新至12种；继发性HLH可由恶性肿瘤、感染、自身免疫性疾病、药物和等因素引起，其中恶性肿瘤相关的噬血细胞综合征（MAHS）起病凶险、误诊率和死亡率非常高，为了提高对该病的认识，有利于指导临床诊断和治疗，2015年国际组织协会HLH小组就该病达成了专家共识，本文将结合近年来MAHS的研究进展和专家共识作一综述。
MAHS发病率相对较低，目前尚无确切的流行病学调查资料。单中心研究曾报道MAHS年发病率约为3.6/100万，可发生在各个年龄段，较多见，儿童和青少年MAHS 的比例较低，发生率约为8.4%。日本一项研究也提示随着年龄的增大，肿瘤相关的HLH 发病率越高，该研究调查了799 名HLH患者，68%的患者年龄≥60岁，26%年龄在30～59 岁，6%发生在15～29 岁，无14 岁以下儿童发生MAHS。随着对MAHS认识的提高，发生在儿童和青少年的MAHS也不容忽视。儿童继发性HLH的病因分布谱与相似，也以血液肿瘤特别是淋巴瘤为主。其他引发HLH的肿瘤还包括EBV-相关的T/NK-细胞淋巴增殖性疾病、多中心Castleman病、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤和生殖细胞肿瘤等。
MAHS分为两类：1）发生在肿瘤的起病和复发阶段，称之为肿瘤诱发的HLH，肿瘤本身或病毒感染（如EB病毒和CMV病毒）是主要的诱发因素；2）发生在肿瘤化疗期间，多见于白血病和淋巴瘤治疗中，可以是、巩固甚至维持阶段，化疗引发的免疫和继发感染（病毒、性真菌或细菌）是主要诱因，称为化疗相关的HLH。
MAHS发生机制尚不十分明确，肿瘤诱发的HLH和化疗相关的HLH发病机制有所不同，肿瘤诱发的HLH可能与恶性肿瘤细胞自身分泌细胞因子、肿瘤浸润转移和病毒感染有关。而化疗相关的HLH则由肿瘤化疗后免疫缺陷继发病原体，如病毒、细菌、真菌等感染有关。
除了恶性肿瘤本身的症状外，MAHS临床表现与其他继发性HLH大致相同，主要表现为发热、肝脾肿大、浅表淋巴结肿大、黄疸、肾功能损害、皮肤瘀点瘀斑等；实验室检查可发现血细胞减少，自然杀伤细胞活性降低或缺如，铁蛋白、sCD25、甘油三酯升高，纤维蛋白原降低以及骨髓或其他组织中发现噬血现象等。
目前尚无通用的MAHS诊断标准，其诊断仍沿用HLH-2004治疗指南的诊断标准，首先根据组织及器官活检、免疫组织化学染色明确恶性肿瘤类型，同时需符合以下8项指标中的5项：
4）高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症，甘油三酯>3 mmol/L，或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；
既往研究将骨髓或其他组织中出现噬血现象作为金标准，但目前发现在HLH发病初始，往往无噬血现象，需经反复穿刺才有可能发现。由于HLH-2004治疗指南的诊断标准要依据儿科专家意见及小儿数据制定，以此作为HLH的诊断标准存在一定弊端，近年一些学者对诊断标准提出一些修改，如诊断LAHS除了符合HLH-2004治疗指南诊断标准外，加入LDH及D-二聚体这两项指标。2014年Fardet等对312例患者进行研究，制定HLH 评分系统，评分指标与HLH-2004治疗指南类似，包括：体温、脾脏大小、血细胞数、铁蛋白值、sCD25水平、LDH值及对治疗的反应等，但目前这些提议均未被广泛认可。
对不明原因的HLH患者，获取淋巴结和脾脏病理能提高淋巴瘤的诊断率。2015年MAHS专家共识认为，凡诊断为HLH的患者，即便存在明显的感染（尤其是EB病毒感染）或风湿病，仍需排外恶性肿瘤的可能。对于淋巴瘤可疑的患者，推荐做胸片、腹部或淋巴结的B超和CT检查，可疑的皮下结节需行组织活检，必要时行磁共振或PET/CT检查。另外在恶性肿瘤治疗过程中，如果出现发热、肝脾肿大、血细胞减少、LDH升高和凝血功能障碍等需HLH的诊断。
HLH一旦确诊应立即治疗，旨在控制高炎症细胞因子血症导致危及生命的炎症反应。目前对于MAHS治疗的前瞻性研究较少，无明确的结论初始治疗应针对HLH，还是针对恶性肿瘤化疗，或是二者兼顾。对于肿瘤诱发的HLH，诸多研究者认为若初始使用HLH治疗，则在HLH控制后应尽快给予肿瘤化疗，化疗方案视不同肿瘤类型而定。而化疗相关的MAHS主要的诱发因素为感染，应暂停化疗或中断维持治疗，重点抗感染治疗和纠正细胞因子风暴。
对于合并EB病毒感染的淋巴瘤患者，推荐联合运用CD20单抗治疗。近些年也有抗CD52抗体和抗IL-1抗体用于HLH患者治疗的报道，但缓解率较低，仅有部分患者能获得部分缓解（PR）。
HLH对治疗反应差、死亡率高、期短，尤以MAHS预后最差，30天率约为56%～70%，3年率为18%～55%，中位期约为40 d。恶性淋巴瘤患者出现HLH是预后不良的重要指标，体温、脾脏大小、血细胞计数、铁蛋白、纤维蛋白原、sCD25和LDH均能作为反映疾病进展和治疗反应的指标。部分研究还显示高胆红素、高EB病毒复制、血小板减少、高铁蛋白和脑脊液异常能预示着患者的早期死亡和短期。
T细胞淋巴瘤引发的HLH患者预后更差，有研究比较30例LAHS患者，13例为B细胞淋巴瘤，17例为T细胞淋巴瘤，T或B细胞淋巴瘤的患者在年龄、体能状况、EB病毒感染、IPI评分、播散性血管内凝血（DIC）发生率、甘油三酯、纤维蛋白原和LDH水平无明显差异，但T细胞淋巴瘤患者血清铁蛋白水平高于B细胞淋巴瘤患者，提示前者可能存在更加严重的细胞因子风暴，分析显示B细胞淋巴瘤患者的中位期优于T细胞淋巴瘤患者（330 d vs. 96 d），原因可能与B细胞淋巴瘤患者使用利妥昔单抗有关。控制原发病后行异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）有望能提高HLH患者长期期，甚至有可能获得治愈，经过免疫化疗和Allo-HSCT，5年率约为45%～75%，而仅接受免疫化疗的患者1年以上率仅为20%。
综上所述，MAHS起病凶险，临床症状错综复杂，容易误诊和漏诊，死亡率高。尽管发病率较低，对其诊断和治疗尚未达成共识，但随着对MAHS认识和诊断水平的不断提高，以及Allo-HSCT的运用，患者的期已有明显改善。未来需要开展一些多中心前瞻性研究和制定临床治疗指南亦以进一步提高MAHS患者的治疗疗效和期。
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