来自哈佛医学院的研究人员在新研究中出了触动Akt激活的一个新型磷酸化事件，并将人类癌症的两个重要标志：Akt活性与细胞周期进程直接联系起来。这些重要的研究发表在3月9日的《自然》(Nature)上。
论文的通讯作者是现任哈佛医学院病理系副教授、Beth Israel Deaconess医学中心病理学助理教授的魏文毅博士(Wenyi Wei，音译)。其研究组主要从事癌症基因调控相关研究。
细胞增殖是细胞最基本的生理活动，生长因子、激素及癌基因产物等均可细胞的增殖或细胞的增殖，归根到底均是影响细胞周期的运行。研究表明，细胞周期调控异常与细胞癌变密切相关。失控性的细胞生长与是癌症的一个重要标志。
Akt，亦被称作为Akt蛋白激酶B(PKB)，是在如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖及细胞迁移等多种细胞过程中起到重要作用的一种丝氨酸/苏氨酸性蛋白激酶。Akt过度激活可导致包括癌症在内的许多病理状况，与癌症不良预后以及化疗或放疗耐受密切相关。以往的研究S473和T308位点磷酸化可以激活Akt。目前尚不清楚是否还有进一步的机制导致了Akt完全激活，Akt过度激活是否与细胞周期进程失控之间是否存在直接关联。
在这篇文章中研究人员报告称，发现Akt活性在整个细胞周期上下波动，与Cdt1的丰度呈负相关。并且Akt的这种周期性磷酸化映射出细胞周期进程中cyclin A的表达模式。进一步的机制研究，在不同的生理条件下Cdk2/cyclin A或mTORC2使得Akt C-末端S477和T479位点磷酸化，通过增进或功能上补偿S473位点磷酸化，促进了Akt激活。
通过在小鼠嗅球中删除cyclin A2等位基因，研究人员发现其可导致S477/T479磷酸化减少，细胞凋亡增加。值得注意的是，S477D/T479E-Akt1可部分恢复小鼠胚胎干细胞中cyclin A2删除的细胞凋亡，这表明cyclin A2在控制Akt激活中发挥了重要的生理学作用。
通过另外的一些实验，研究人员还Akt尾部磷酸化触动Akt激活促进了Akt的致癌功能。除了稳定Akt，Akt尾部磷酸化有可能通过改变Akt激酶动力学加速了激酶反应。此外，Akt尾部磷酸化激活Akt，还可提高Skp2或FOXO磷酸化，分别进一步促进细胞周期进程，或是导致了化疗耐受。
这些研究结果表明，Akt S477/T479磷酸化是Akt激活机制的一个重要层面，其调控了Akt的生理功能，由此出了癌症中联系异常细胞周期进程与Akt过度激活的一个新机制。
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