PI4KIIα是磷脂酰肌醇信号通和磷脂酰肌醇代谢中的关键，在PI（4，5）P2生物合成、溶酶体和高尔基体相关膜转运、细胞内信号通传导、病原体和神经突触囊泡循环等方面起着重要作用。PI4KIIα的功能异常与肿瘤生长、痉挛性截瘫、高雪氏症和阿尔茨海默症等人类疾病密切相关。然而，PI4KIIα的基础研究和临床应用却因为缺少其性剂受到。已发现的PIK家族剂绝大多数是PI3K的ATP竞争性剂。因为PIK家族各亚型激酶核酸结合口袋氨基酸序列的高度保守性，大多数ATP竞争剂不具有亚型选择性。
在前期系列工作基础上，生物物理所和上海药物所科研人员靶向PI4KIIα的PI变构位点，采用基于配体底物PI的药物设计策略，开展了PI4KIIα剂的虚拟筛选。通过酶和细胞实验筛选，结合表面等离子共振实验和蛋白热稳定实验等生物物理实验，获得了PI4KIIα的首个剂PI-273，显着PI4KIIα高表达的多种乳腺癌细胞系的细胞增殖。酶动力学研究表明，与其他绝大部分结合在激酶ATP位点的PIK激酶家族剂不同，PI-273可逆竞争PI4KIIα底物PI，从而其酶活性。突变实验研究进一步证明了PI4KIIα的棕榈酰化插入片段是PI-273的关键作用位点。利用CRISPR/Cas9技术构建敲除PI4KIIα的细胞系，研究发现PI-273对敲除PI4KIIα的细胞系细胞增殖和PI4KIIα下游信号通作用显着降低，说明PI4KIIα是PI-273的性作用靶点。进一步机制研究表明，PI-273可以通过阻碍细胞周期G2/M期而细胞增殖，细胞凋亡，癌细胞成克隆能力。在小鼠移植瘤模型中，PI-273可以显着的MCF-7乳腺癌细胞的小鼠肿瘤的生长，并对小鼠无明显毒副作用。
该研究有效整合了药物设计与实验验证，发现了PI4KIIα的第一个亚型小剂。与绝大多数激酶的ATP竞争性剂不同，由于PI-273是PI4KIIα变构位点底物PI的竞争性剂，其具有更高的亚型选择性。该剂的发现对PI4KIIα的基础科学研究和应用均具有重要的促进意义。
论文的共同通讯作者为陈畅和罗成，论文的共同第一作者为陈畅课题组博士李江美、博士研究生高振以及罗成课题组博士研究生赵丹。该研究工作得到中科院个性化药物先导专项（A类）、国家重点研发计划重大专项以及国家自然科学基金的资助。
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