[2017 EHA]人类成纤维细胞造血重编程的因子协同机制

　　造血干细胞（HSCs）是多潜能干细胞，用以维持所有成熟血细胞。发育过程中，HSCs直接起源于发育中的主动脉-性腺-中肾（AGM）区域的生血性内皮细胞（HE），该过程称作内皮-造血（EHT）。虽然进行了大量动物模型研究，但驱动人类HSC出现的遗传学编程仍不清楚。以前曾报道小鼠造血前体细胞的产生源于表达因子（TFs）Gata2、cFos、Gfi1b和 Etv6的小鼠成纤维细胞。这些TFs动态多步骤生血过程，该过程中也存在内皮样过程，与人类体外造血发育过程相似。

　　为更好的理解人类HE细胞为造血细胞的机制，通过在人成纤维细胞中表达生血TFs，明确TF在重编程初始阶段的结合位点。

　　研究通过表达GATA2、GFI1B和 FOS，人成纤维细胞重新编程形成造血细胞，表达CD34和 CD49f，呈现内皮向造血的编程。重编程后的成纤维细胞注入免疫缺陷NSG小鼠，可产生具有多系分化能力的造血前体，包括向T细胞和髓系细胞分化。重编程早期主要是GATA2发挥的作用活性，而GFI1B需要依赖GATA2才能与多数靶点结合。GATA2 和 GFI1B还可相互作用，优先共同作用于一系列与AP-1基序相关的靶点，其中包括RUNX1位点。这种共同作用表现为成纤维细胞基因组中H3K4me3、H3K4me1和H3K27ac的增强子和启动子发挥作用，启动成纤维基因沉默，活化造血程序。

　　上述结果通过TF的协同作用，实现了人类造血程序的和EHT。这些结果也为控制人类HSC提供了线索，并提供了能够高效产生用于移植的重编程人类HSCs的方法。