[ASCO2015]重磅研究：Nivolumab治疗晚期HCC安全性和抗肿瘤活性

2018-06-12

　　一项I/II期研究结果表明，nivolumab治疗晚期肝癌是安全有效的。根据I期研究部分的结果，42名接受评估的患者有8名对抗-PD-1抗体产生应答，肿瘤缩小了30%。更重要的是，响应是持久的，有4例患者超过12个月。12个月时的总存活率是62%。

　　晚期肝癌患者对新的治疗特别需要。目前只有一种FDA批准的晚期肝癌治疗，多靶点酪氨酸激酶剂，索拉非尼。然而，只有2%的患者对索拉非尼出现客观肿瘤缓解（超过30%的缩小），平均总期是10~11个月。

　　“我们很高兴的发现nivolumab总体上是安全的，缓解率以及初步的数据看上去相当有前途，”研究主要作者Anthony B. El-Khoueiry（Southern California Norris大学综合癌症中心I期项目主任，临床医学副教授）说。“但是我们需要在更大型的研究中验证这一早期信号，这是免疫检查点剂免疫治疗在肝癌治疗中发挥作用的信号之一。”

　　2015年美国约有35660名患者诊断为肝癌，但是这一疾病在非洲和东南亚部分地区更为常见。肝癌是世界范围内癌症死亡的主要原因，每年有超过600000人死亡。

　　入组研究的患者有75%曾经接受系统性治疗，包括68%的患者接受索拉非尼。Nivolumab静脉注射给药，每两周1次，长达两年。

　　总缓解率是19%，8例患者出现客观肿瘤缩小超过30%，两例患者表现完全缓解。反应是持久的，50%的患者持续超过12个月，大多数患者继续治疗。此外，在48%的患者中肿瘤稳定（肿瘤生长停滞），最长的病例持续超过17个月。

　　Nivolumab是安全的，且耐受性良好，即使是在乙型或丙型肝炎感染的患者中。具体而言，没有任何与乙型肝炎感染或恶化病毒感染相关的安全性问题。大部分不良反应是轻度至中度肝酶异常，皮疹，淀粉酶和脂肪酶升高是最常见的；肝酶异常，淀粉酶和脂肪酶升高没有伴随任何显著的临床症状。

　　El-Khoueiry认为早期试验的研究结果为肝癌患者的一类新药打开了一扇大门。“虽然这些结果是初步的，在小部分患者中，但他们仍然很高兴，更多nivolumab和其他免疫治疗方法的研究为晚期肝癌患者提供强有力的，”他说。

　　PD-1免疫治疗在难治性疾病中继续呈现新突破。事实上，这种药物会晚期肝癌进展数个月，甚至一年，对患者来说是个好消息。然而，为了认识这种方法的全部影响，还需要开展更大型的试验。

　　肝细胞癌中PD-L1过表达会有较差预后。Nivolumab（一种完全人类IgG4单克隆抗体PD-1剂）的安全性和初步抗肿瘤效力，在HCC患者中以多递增剂量形式开展I/II期研究进行评估。

　　方法：病理的晚期HCC，Child-Pugh（CP）评分≤B7，进展性病变（PD），对索拉非尼不耐受，或索拉非尼的患者入组。剂量递增以病因为基础在平行队列中进行：无活动性肝炎病毒感染或病毒感染的HCC患者。患者接受nivolumab 0.1-10mg/kg静脉注射，长达两年。主要终点是安全性。次要终点包括应用mRECIST标准的抗肿瘤活性，药代动力学，和免疫原性。

　　结果：研究纳入了41例CP评分为5（n=35）或6（n=6），ECOG评分为0（n=26）或1（n=15）的患者，71%的患者肝外转移和/或门静脉，77%之前使用过索拉非尼。由于PD（n=17），完全缓解（CR；n=2），药物相关不良事件（AEs；n=2）和非药物相关AEs（n=2），18例患者仍在研究中，23例患者停止治疗。

　　不同级别药物相关AEs发生在29例患者中（71%；17%的为3/4级），出现谷草转氨酶（AST）增加和皮疹（各占17%），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和脂肪酶增加（各占12%）的患者≥10%。≥5%的3级和4级AEs是AST增加（12%），ALT增加（10%），和脂肪酶增加（5%）。一例未感染患者发生剂量性毒性是10mg/kg；在任一队列中没有定义最大耐受剂量。

　　39例患者中的缓解评估情况是：2例CR（5%），7例部分缓解（PR；18%）。CR的缓解持续时间是14~17+个月，PR的持续缓解时间是＜1~8+个月，病情稳定（SD）的时间是1.5~17个月。6个月时的总存活率是72%。