该工作利用生物信息学及实验手段在国际上首次系统地阐释了长非编码RNA在脂类代谢过程中的作用机制。长非编码RNA基因是近些年逐渐引起科学界关注的一类长度大于200nt，不编码蛋白质的一类基因。继人类基因组计划之后了一项DNA元件百科全书(ENCODE)计划。该计划在2012年发布的结果表明人类基因组中约76%的区域能够，其中可出大量的非编码RNA。此外，国际著名的非编码RNA数据库NONCODE中显示，目前人类和小鼠的长非编码RNA基因的数目分别为56018和46475条。然而，对于如此大量的长非编码RNA基因，已知功能的却只占了其中极小的一部分。长非编码RNA由于可形成复杂的三维结构，并可参与各类生物学过程，对其作用机制研究存在很大的困难。
研究团队前期通过生物信息学手段大规模地对生物芯片及测序数据进行深度挖掘，找到3条在肝脏中表达水平异常高的长非编码RNA基因。在筛选过程中，研究人员首先利用前期开发的芯片重注释系统对从GEO数据库中下载的大量基因芯片数据进行生物信息学分析，同时得到了蛋白编码基因和长非编码RNA基因在不同样本中的表达水平。通过样本性分析，并结合高通量测序数据分析结果，筛选出3条在肝脏中表达的长非编码RNA基因。进一步分析发现，其中的一条长非编码RNA基因(lncLSTR)与小鼠能量代谢水平呈很强的相关性。通过构建同时含有编码基因和长非编码RNA基因的双色共表达网络，对lncLSTR基因的功能进行了预测，结果表明该条长非编码RNA具有与脂类代谢相关功能。这引起了研究人员很大的兴趣，并以此为线索了长非编码RNA基因在脂类代谢过程中的详细作用机制。负责全部生物信息分析工作的是由中科院计算技术研究所生物信息研究组的赵屹团队，该团队曾开发了本研究中所采用的芯片重注释及长非编码RNA功能预测系统(ncFANs)以及长非编码RNA鉴定方法(CNCI)。
在后期lncRNA功能实验研究中，研究人员发现，对于lncLSTR敲除的小鼠，血浆甘油三酯(Triglyceride，TG)水平明显下降，且apoC2的表达水平明显上升。同时，实验表明apoC2能够激活脂蛋白酯酶(Lipo-protein lipase，LPL)，进而提高TG的清除效率。此外，研究人员还发现lncLSTR可与TDP-43形成复合物，调节Cyp8b1的表达，并导致体内胆汁酸分泌的改变。通过一系列的实验结果，研究人员得出结：敲除小鼠的lncLSTR可引起TDP-43与Cyp8b1启动子的结合增加，从而导致Cyp8b1基因表达减少，随之引起胆汁酸分泌的改变，进而激活FXR调节通引起apoC2的表达增加，最终增加TG的清除。该工作实验学研究部分主要由NIH国立心、肺、血液病研究所曹海明等研究组完成。
这项工作在国际上首次绘制了长非编码RNA(lncLSTR)在脂类代谢过程中的精细调控机制，为该领域的进一步研究了新的思。整个研究工作也体现了在长非编码RNA功能机制的研究中，生物信息学与实验学结合所发挥出的高效性与巨大的优势。
最新评论