，因此，开发针对这些肿瘤细胞增殖相关的基因突变靶向药物从而能够有效阻断肿瘤细胞的增殖，进而控制肿瘤。
KRAS就是这样一个基因，在多种肿瘤中都具有突变，突变之后的KRAS促进了肿瘤的增殖，科学家们一直梦寐以求、夜以继日地开发针对这个基因突变的靶向药物，却总是无功而返。
▲研究者们在《Cell》发表的文章，发现一个小化合物可以性地KRAS（G12C）突变
最新一期国际著名期刊《Cell》发表了来自华人科学家刘异博士团队的最新研究工作，他们发现一个小化合物能够性地靶向在肿瘤中KRAS（G12C）突变【1】，在体内能够肿瘤生长，为广泛表达的KRAS（G12C）突变的肿瘤治疗带来了希望。
一谈到肿瘤，人人都谈癌色变！现代社会得某些癌症的风险正在增加，而总的患癌人数也呈现增加趋势。肿瘤的不言而喻，患者往往。
但是，究竟是什么让肿瘤变得大多数人恐怕一直没有深入思考过！小编在这里采用浅显的语言通俗简单讲一下。
▲这张图大家恐怕太熟悉了，hallmarks of cancer，表示肿瘤的各种特征以及相应的干预手段（图片来自Cell）【2】
一是癌症开始的时候往往长成“一坨”异于周边正常组织的“肉”，待“这坨肉”越变越大，就会周边的组织、血管及神经等等，渐渐地让人产生疼痛，因此肿瘤块长大表示肿瘤细胞增殖（proliferation）；
二是，一旦肿瘤长大，就会有部分细胞顺着血管到身体的其他地方建立根据地，然后再重复增殖长大的故事，这就像巨大的蜜蜂群分巢一样，一部分蜜蜂脱离原来的蜂群，飞到森林的其他地方重新建立一个新的蜂群，变大之后再分巢，这样若是没有外部干预在森林里面就会有许多蜂巢，因此，肿瘤细胞脱离组织到其他地方建立根据地长肿瘤的过程可以说成是转移（metastasis）。
▲据小编观察，1加1大于2的道理貌似在自然界普遍存在，比如一个相当好的例子就是1个父亲加1个母亲，结果变成一家人，一群人的力量自然大于单个个体（图片来自网络）
不管怎样，增殖和转移都是肿瘤最关键的两个部分，任何一个都不，但是肿瘤也懂得1加1大于2的道理，这两个合在一起，就相当了。
为何？比如只有增殖，那好办，等你肿瘤组织长大，采用手术把你切掉就行，比如良性肿瘤，大家都知道，并不致命，因为它没有肿瘤细胞的转移。而只有转移没有增殖同样并不那么，为何？比如部分肿瘤细胞脱离肿瘤组织进入血管，顺着血管到了身体其他组织部位，但是并没有扎根到其他组织通过增殖来建立自己的，最终也是单个细胞，不足为惧，要么自生自灭，要么被免疫系统清除。
▲肿瘤的增殖到转移，再到增殖，再到转移等等的循环往复过程好比时钟的滴滴哒哒地走着，“tick，tock，tick，tock ”（图片来自网络）
然而，若是增殖加上转移那就相当难对付了，因为这就形成了一个增殖到转移，然后再到增殖，接着再到转移等等，形成一个循环往复的过程，就像举得蜂巢分离的例子，最终造成身体多个组织器官布满了大大小小的肿瘤组织。
肿瘤组织与正常的组织器官争夺身体中营养物质，会造成患者身体负荷相当大，同时，肿瘤组织的生长也挤压正常组织的空间，进一步加重患者的病情。此时，只要身体组织器官还能够正常运转，“带瘤”也是可以的。然而，一旦某些器官出现衰竭，此时恐怕就是肿瘤的致命一吻了。更糟糕的是恶病质（chachexia）的出现，会导致肌肉及脂肪大量减少，患者身体极度瘦弱，即便吃营养物质也很难补充，大多数恶性肿瘤患者晚期皆是因此而丧命。
因此，总结一下，为何肿瘤那么，从现象上讲是晚期恶病质的出现，从原因上将是恶性肿瘤结合了增殖和转移的特性。
前面的内容中小编花了很多篇幅来讲增殖和转移的循环往复造就了恶性肿瘤的致命特性，然而，又是什么原因导致肿瘤的增殖和转移特性的呢？
众所周知，基因突变导致肿瘤理论是目前最广泛认可的一个，肿瘤因正常细胞基因突变而来，是基因突变累积的结果。
然而，实际上，并不是所有的基因突变都会导致肿瘤，因为若是基因突变发生在内含子中，则影响不大；而即便一些基因的外显子发生突变，此时细胞也可能自动凋亡或者被免疫系统清除；或者细胞的基因突变之后，进入静息状态，乖乖地在原来的待着，也不增殖，也不到处跑，按兵不动，此时也没有发展成肿瘤，对人体暂时也不出多少危害。
1979和1980年间，科学家做了大量的研究，通过实验把癌细胞的基因组DNA，转入正常细胞内，就能够使正常细胞发生，获得癌细胞的特性。很显然，找到能够使正常细胞的基因成为研究的关键。1982年，癌基因H-ras被发现，而它与细胞内的正常基因-原癌基因的唯一差别，仅仅是一个DNA碱基的点突变，就赋予它诱发癌症的能力。
这类基因相当多，其中，最著名的恐怕就是TP53了，它是一种肿瘤基因（tumorsuppressor gene）。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质是一种因子（transcriptional factor），其控制着细胞周期的启动。其他的比如排名第三的EGFR基因也在各种各样的肿瘤中存在突变。还有一些没在这个榜单上的但是异常著名的比如MYC、RAS、PTEN、BRAF等等在很多肿瘤中都广泛突变。
这些基因的突变，造成了编码的蛋白质氨基酸的变化，从而进一步致使蛋白质的结构发生了变化，而蛋白质结构一变化就导致了功能的变化，为何？因为的世界是一个结构决定功能的世界！
因此，基因（DNA）的突变最终反映到了编码的蛋白质结构变化，从而导致了蛋白质功能变化，比如，TP53基因突变之后，其编码的P53蛋白质可能就激活了肿瘤细胞增殖的一些酶，导致了细胞增殖（当然，P53功能太多，这里仅为举例说明一下，也可能不太严谨）。又比如BRAF激酶的V600E突变，突变之后的酶活性是没有突变的几百倍。
如所言，结构决定功能，突变基因产生突变的蛋白质，因此，这些突变的蛋白质仍然可以通过从千千万万个化合物中筛选出相应的小它们的功能。
确实，科学家们在这方面可以说取得了前所未有的成功，比如EGFR突变，目前上市的泰瑞莎AZD9291小就是筛选到的专门对付EGFR（T790M）突变的；又比如BRAF（V600E）激酶剂威罗菲尼(vemurafenib, PLX4032)等等。
然而，对于在癌症研究领域最为知名的致癌基因之一KRAS基因而言，科学家们就没有那么幸运了。科学家们早就发现，在多种人类癌症里，这个基因都发生了突变。然而几十年来，经过数代研发人员的不懈努力，却依然没有一款能够针对这个基因突变的有效。因此，KRAS突变也一度被业内认为是“无药可治”（undruggable）。
KRAS是RAS家族中的一员，目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS，NRAS和HRAS。在人类肿瘤中，KRAS突变是最为常见的，约占85%，NRAS和HRAS分别占12%和3%。比如在美国，死亡率最高的三种癌症（胰腺癌、结直肠癌和肺癌）也恰好是RAS突变最多见的三种癌症，分别占这三种癌症患者数的95%、52%和31%。而在乳腺癌、卵巢癌和脑癌中，RAS的突变非常少见。在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，KRAS突变占绝对多数。NRAS突变多见于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突变多见于膀胱癌和头颈癌。
既然KRAS如此难找到靶向小化合物，那么，若是找到能够直接靶向KRAS突变蛋白的小化合物对于治疗相关的肿瘤的重要性就不言而喻了。
2016年，多个研究团队在针对KRAS突变的小剂开发上取得了突破。他们发现，在细胞模型中，ARS-853及其类似物能够与结合了P的KRAS G12C突变蛋白产生共价作用，让它转变为“失活”的构象。
研究者们于是以ARS-853系列为基础，重新设计并合成了众多候选。其中，研究者们从中发现叫做ARS-1620的小，它的活性是ARS-853的10倍。进一步分析显示ARS-1620主要KRAS（G12C）蛋白。
采用小鼠的肿瘤模型中进一步测试了ARS-1620体内治疗小鼠肿瘤的效果，结果显示，在两个不同的浓度下，ARS-1620都能显著缩小KRAS（G12C）突变肿瘤的体积，而且缩小的幅度与用药量相关。
著名期刊《科学》曾经在2017年专门发表过一篇综述文章阐述针对RAS基因的治疗方法，题目叫做：Drugging RAS: Know the enemy.
文中总结了各种可能能够靶向RAS蛋白的几种思，但指出开发RAS相关的治疗药物仍然任重而道远。
尽管这篇《Cell》文章取得了一定的进展，然而，KRAS中的G12C突变也仅仅只是KRAS基因突变中的一小部分，只占了总的KRAS突变的12%（尽管在肺癌中占大多数），而KRAS基因大多数突变还是G12D和G12V，而这两种突变仍然“无药可治”。
这篇《Cell》中开发的ARS-1620都能显著缩小KRAS（G12C）突变的肿瘤，却不能对KRAS（G12V）起作用。
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