疑云重重的“复原性”蛋白质

　　过去曾报道过的“幼鼠血液可复原肌肉”的解释受到挑战，有实验室得出与其截然相反的结论……

　　那是一个令人难以置信的观察结果：将一只年幼小鼠和一只年长小鼠的循环系统连接起来之后，年长小鼠似乎得到了复原。这一效应于20世纪50年代被首次发现，自那以后至2015年，有几个研究室都在热切地寻找导致这一效应的物质，以期利用它们来减缓甚至逆转人类的衰老。其中一个研究室的特别突出：他们在幼鼠的血液中找到一种名为F11的蛋白质。而哈佛大学（Harvard University）的一个研究小组则为此发表了好几篇观点鲜明的论文（其中两篇刊登在去年的《科学》（Science）上），称这种蛋白质在年长的动物体内有所减少，这使得它无法对其肌肉、大脑和心脏进行重建。然而，就在本周（2015.5.22），据州剑桥的诺华生物医学研究院（Novartis Institutes for BioMedical Research）一个研究小组的阐述，他们的结果挑战了F11具有复原性的权威说法。

　　其实，诺华小组并非质疑幼鼠的血液能使年长小鼠复原的观点，而是认为哈佛大学研究组对此现象的解释错误。他们的论文发表于《细胞代谢》（Cell Metabolism），主要是质疑哈佛研究组使用较早期的研究结果来进行分析，并提示F11实际上肌肉再生。来自医院研究所（Ottawa Hospital Research Institute）的Michael Rudnicki参与了该论文的附属评论工作，他直率地表示，哈佛研究组的整个研究前提就不是正确的。而其他人则审慎得多，但对于这项新研究部分削弱了原有关于F11的主张依然表示同意。比如，来自加利福尼亚州帕洛阿尔托斯坦福大学（Stanford University）的生物学家Thomas Rando就认为，F11并非随着动物年龄的增长而下降。

　　哈佛研究组也毫不示弱。其干细胞生物学家Amy Wagers承担了大部分的原始研究工作，她认为诺华仅凭F11水平的数据实在是力欠缺，并且表示，他们仍然：随着动物年龄的增长，至少有一种形式的F11在血液中减少，而对于肌肉健康而言，将F11水平维持在适当的生理范围内是很关键的。

　　于是，Wagers以其博士后的身份，与Rando等人合作，开始探索多种以连接不同年龄小鼠的循环系统（这一过程被称为异种共生或并生）来影响衰老进程的方式（Science， 12 September 2014， p.1234）。2013年，她的团队联合心脏病专家Richard Lee所在布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的实验室，在《细胞》（Cell）上刊登了文章，提出：随着小鼠年龄的增长，其血液中的F11水平相应下降，并且他们通过注射的方法（类似于幼鼠-年长小鼠的异种共生）恢复了小鼠的F11水平，从而部分逆转与年龄相关的心肌肥厚。去年，Wagers与其合作研究者（包括Lee和哈佛神经科学家Lee Rubin）在《科学》（Science）上发表文章，提出F11还能为年长小鼠的大脑血管提供营养，促进神经细胞生长，从而改善它们的嗅觉。而在他们的第二篇《科学》（Science）论文中，Wagers和Lee共同报道了F11能刺激年长小鼠受损肌肉的复原，这是因为在它们接受了F11之后，在力量及跑步测试中获得了更好的成绩。

　　但是，也有一些专家对这篇有关肌肉复原的论文提出了困惑，因为F11是肌肉生长素（myostatin）的一位“近亲”，而后者是一种可控制肌肉生长的蛋白质，此前已有过深入研究：缺乏这种肌肉生长素的动物和人类能长出凸起的大块肌肉，而该物质过量也会肌肉的再生，那么，为何与它极其相似的一种蛋白质却能表现出截然不同的效应呢？

　　来自诺华中心的David Glass是其中一位质疑者，他曾协助开发出一种用于治疗肌肉萎缩的肌肉生长素阻断剂。他的团队通过Wagers曾沿用过的两种分析方法——蛋白质组学分析和商用抗体分析——来测试实验大鼠体内的F11水平，却发现无法辨别F11和myostatin。于是，他们使用了更具性的测试方法，结果发现随着年龄的增长，大鼠和人类血液中的F11水平确实有向上的趋势，同时大鼠肌肉中的F11 mRNA的水平也随着年龄增长而提升了。

　　诺华研究组还测试了F11对肌肉再生的效果。他们做了一个普通的试验：给予一只年幼小鼠F11，然后用蛇毒损伤其腿部肌肉。结果，小鼠肌肉的再生受到了削弱。因此，Glass表示，他们的结论是，F11似乎对肌肉产生了损害。

　　不过，Wagers仍然自己的数据是正确的。她指出，他们的团队在《科学》（Science）论文中利用了另一种可分辨F11和myostatin的抗体，结果发现：随着小鼠年龄的增长，F11的水平下降。并且，她还表示，Glass小组的致伤试验与她的研究没有可比性，这是因为对方使用了幼鼠，且给予的F11剂量要高三倍（所以说Glass只完成了部分实验，因为他未在年长小鼠中看到Wagers所用剂量产生的任何效应）。Wagers指出，实际上，F11所在的信号通具有“众所周知的剂量性”，在其低剂量和高剂量的不同情况下，会出现截然不同的效应。此外，诺华研究组的肌肉再生测试与她的试验不具可比性——哈佛研究组用冻伤组织的方法来致伤肌肉，此法不大可能会像毒素一样，再生肌肉所必需的肌肉干细胞。

　　此外，Wagers表示，她的团队所获取的新数据将会证明，“对于这个显而易见的矛盾问题，的确有一个非常令人信服的生物学解释。”她的其中一位合作者Lee也对此表示同意。但另一位——Rubin则显得较为审慎，他的意见是：显然应该重视这篇报道。因此，尽管诺华的结果未能成功挑战Wagers团队再次提出的关于F11对大脑具有益处的断言，却使得负责牵头这项研究的Rubin表示，他们正在设计一系列的试验来使自己信服：他们在实验鼠大脑中所见的一切都是真理。

　　对此，其他人的看法似乎更为冷静。他们之中的一位代表——来自马里巴尔的摩约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的生物学家Se-Jin Lee专门研究肌肉生长素，他表示，即使诺华的新发现是正确的，也可能至少无法反驳Wagers等人所报道的某些益处。他指出，F11的体内效应很可能是复杂的，因此“尚待解决的问题还有很多”。总之，一切拭目以待。