赛诺菲牵手Exscientia开发双小药物

　　：今天赛诺菲宣布将出资2.5亿欧元与Exscientia合作开发双小糖尿病药物。Exscientia将设计与糖尿病、NASH、减肥等代谢病相关的所谓双小药物，赛诺菲将不仅在化合物合成上寄予支持，还全部负责临床前和临床开发。现在双方选择了45个代谢病靶点，约1000种双靶点组合。Exscientia号称有技术可以筛除无法成药，目标是设计量小于500的双靶点药物。在此之前Exscientia曾与大日本住友合作开发中枢双药物，现在还与Evotac合作开发免疫疗法药物。

　　【药源解析】：他们所说的双小药物与通常说的双抗体有本质区别。双抗体不仅与两个靶点结合，还在空间上把两个靶点拉到一起。而Exscientia的双小药物只是一个分别与两个靶点结合并调控其功能，类似既能开啤酒又能开红酒的多功能开瓶器。这是一个很老的概念，以前一般叫做多靶点药物。这个有几个根据。一是很多疾病仅一个靶点效果有限、需要组合疗疗，比如大家熟知的合成概念。二是很多老药本身和多个靶点结合、尤其是中枢药物，而后来设计的选择性更好药物反而疗效欠佳。三是很多靶点有替代靶点，必须同时该靶点和其代替靶点才能彻底阻断其功能。

　　多靶点药物设计已经存在很多年，但成功的例子有限。我只能想到HER2/EGFR双剂Lapatinib和CLL药物Bendamustine，主要障碍是太大、药代性质差。要一个同时与两个蛋白结合显然与这两个蛋白的相似程度有关。设计D2/D3双配体非常容易，可能找到只与D2结合没有D3活性的是更大的技术障碍。但设计DPP4/SGLT2双剂则不是一个容易的事情。因为二个蛋白结合腔几乎没有类似之处，双配体基本就得是两个配体的偶联物，量和其它理化性质将非常差。

　　从公布的信息看他们并非想使用新靶点，而是利用已知成药靶点。现在糖尿病患者通常需要服用多种药物，所以这个策略的一个目的是减少药片数量。但是目前的支付对这种创新的接纳程度有限。现在很多糖尿病药物已经专利过期，多吃一种药虽然麻烦点但价格会便宜很多。当然另一个方向是寻找新的协同组合，但这方面双配体和固定组分复方比较优势有限。后者可以根据患者耐受情况调节比例而双配体的比例是恒定的1：1。另外寻找已知药物有协同效应的组合本身也并非易事。以前有个专门干这个工作的公司叫做CombinatoRx，后来几经到手现在已被做仿制药的Epirus收购。

　　Exscientia的CEO Andrew Hopkins是新药研发领域较有影响的人物，曾经提出配体效率、网络药理学等新概念。他也是最早参与整理现有成药靶点的科学家之一，当然也提出过设计多靶点药物的。但是这个双小药物策略实在阻力有余、回报不足。赛诺菲花2.5亿参与这个活动说明糖尿病真是没有优质新项目了。