导读：孤儿药，用于预防、治疗、诊断“孤儿病”或者说罕见病的药品。由于市场需求少、研发成本高，少有制药企业关注其治疗药物的研发。但2013年FDA的审批，增加了“孤儿药”市场的信心。
都已四月份了，介绍FDA2013年批准27个品种的文章很多，这里就不赘述了。下表做一简单总结。
9个First in Class也要大打折扣。4个是孤儿药，受益人群非常有限，两个是半个孤儿药，也常小众的患者群体，略大于20w (比如美国多发性硬化症患者大约40w)。而剩下三个First in Class，其中一个是赫赛汀的抗体化合物耦连药，其实本质类Me Too的生物药，最后就剩下俩，第一位的治疗II型糖尿病的SGL1的剂Invokana以及抗HCV以及HIV+HCV共感染的Sovaldi。
再来看15个Me Too，4个是孤儿药，4个是大病种的复方，1个前药(可看作原药的增强版，效果应该一致到略好)，1个新适应症开发(药是一样的)。还有5个是比较结结实实的在升级药物结构的。再次验证我前文所说，Me Too才是。
另外肿瘤药的开发有个很的趋势，今年有1个First in Class和1个Me Too是针对突变性的某个肿瘤的亚种来做的，结果变成孤儿药，进入快速审批，享受优惠条件，实在是妙。太取巧了。
孤儿药是一个欧美医药产业引进的概念。原文是Orphan Drug，被直译为中文的孤儿药，其针对的是孤儿病或者说罕见病，目前，中国并没有一个的明确的罕见病定义，也没有一个明确的数字(发病率)来划分罕见病和普通病，但在药品注册管理办法的第三十二条、以及新药注册特殊审批管理中，有提及罕见病、特殊病种等情况，可减免临床试验例数。但两者均无对罕见病有具体的界定。
由于某一疾病的发病率跟人种、遗传背景、地域有着密切关系，因此某个地方或者某个特定群体被视为罕见病的疾病，在别的地方却可能很常见。世界卫生组织(WHO)将罕见病定义为患病人数占总人口0.65‰-1‰的疾病，常见的有白血病、地中海贫血、血友病、苯丙酮尿症、白化病、法布瑞病、成骨不全症、戈谢病等，绝大多数(有报道说是80%)罕见病是遗传病，因此，即使病人在出生后不出现症状，也会伴随病人一生。很多罕见病在病人婴幼儿时期就出现症状，大约30%罕见病儿童在5岁前病逝。
在美国，罕见病是指受影响病人在20万人(限于美国)之下的疾病，而欧盟的定义则是发病率在万分之五的病(该定义并不局限于欧盟内部，包括世界其他地区)，而据统计，美国47%的罕见病的病人人数少于2万5千人。研究表明，大约十分之一的美国人患有罕见病。据估计，在美国和欧洲，共有超过5千5百万人患用罕见病，而中国总人口远超过美国和欧洲的人口总和，因此推断中国可能有超过1千万罕见病患者。
目前，美国FDA认可6000种罕见病，欧盟版FDA，即EMA(European MedicinesAgency)认可8000种罕见病。自从1983年美国通过孤儿药法案以来，美国FDA已经批准约350种孤儿药(包括生物药)用于治疗大约200种罕见病。所以即使是在美国，绝大多数罕见病迄今仍然是无药可治，但这也显示孤儿药还有很大的市场空间。
由于孤儿药由于受众非常小，潜在市场小，药企原本对研发这类药缺乏兴趣。然而，随着欧美对孤儿药审批给予了众多的优惠政策，鼓励药企研发生产孤儿药。以美国为例，美国在1983年通过了一项法案，名为孤儿药法案(Orphan Drug Act，简称ODA)，其主要内容和对孤儿药的研发的促进主要表现在：
由于在新药研发中，据统计，超过6成的开销是在临床实验上，有的甚至高达8成。除了研发金额庞大，所需的临床人数也是一个很困扰药品研发机构的难题。尤其III期临床，可能涉及多达一千至数千病人(对于罕见病这个是不可能的)，周期长达5年以上。而许多研发过程中的药就是死在最后这个关口上，也意味着此前数以亿美元计的前期投资都打了水漂。所以，新药研发不但周期长(一般8-10年)，风险也很高。
而孤儿药研发风险则大大降低，不但研发过程中可以得到联邦经费支持，临床实验阶段的开销也大大降低。有的孤儿药，即使是在3期临床阶段只有几十个病人也最终批准上市了(因为适应症是罕见病不可能集结数千病例)。并且，孤儿药一般定价都很高，一般每个病人需要花费20万到50万美元。而美国的商业保险公司也愿意为此买单，在欧洲的情况也类似，这类药品虽然价高，但是患病率很低。在一个大的投保人群基数中，该风险将讲的非常低，很容易进入医保目录。
另外，孤儿药不仅容易进入医保，也是由于有医保的覆盖，其定价基本都是向天价看齐的。目前的最高记录是单次用药超过百万欧元。2012年，欧盟EMA批准了由荷兰一家生物技术公司UniQure研发的孤儿药Glybera(一个基于AAV腺病毒载体的基因治疗药物)。这种基因疗法药物主要适用于那些患有脂蛋白脂酶缺乏(lipoprotein lipase deficiency )的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一种极为罕见的遗传缺陷病(即罕见病)。这个药也是在中国之外(中国早在2004年已经批准了世界上第一个基因治疗药物今又生Gendicine，用腺病毒载体搭载P53基因)，第一个获批的基因治疗药物，具有里程碑意义。据公司报道说，每名患者的对Glybera的花费将高达120万欧元(约合160万美元)，被称为是史上最贵的药，但是由于该药是一次性使用，和每年几十万美元，又要终身服药的其他孤儿药相比，总花费并不算最高。
2012年，FDA批准的治疗囊性纤维化(Cystic Fibrosis)的Kalydeco被美国《福布斯》视为2012年最重要的药。该药用于治疗囊性纤维化跨膜转导调节器(CFTR)基因发生了特定的G551D突变(即CFTR蛋白上的第551氨基酸G突变成了D)，并且年龄≥6岁的罕见囊性纤维化(CF)的患者。该药需要每位病人花每年花费29万4千美元，且为终生服药。如果一名CF患者需要从6岁服用该药至60岁，单是药品开销将达到1,587.6万美元。
2011年被赛诺菲以200亿美元并购的健赞(Genzyme)就是专门从事孤儿药研发生产的公司，2010年该公司为世界第三大生物公司，有11,000余名雇员，2007的营销收入为38亿美元。健赞目前有多种治疗多种罕见病的孤儿药，其中最为著名的就是治疗戈谢病的的孤儿药—Cerezyme,该药是健赞公司最赚钱的药，占其年销售额的三分之一，超过10亿美元。健赞公司曾于1999年开始与中国合作向患者赠送该药。最终该药物在2008年底通过审批正式在中国上市。
戈谢病(Guacher Disease)是因溶酶体内的酸性β-葡萄糖苷酶(acid β-glucosidase)，又称葡萄糖脑苷脂酶 (glucocerebrosidase，GC)缺陷致病，使葡萄糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中，形成Gaucher Cell(戈谢细胞)。常表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统。据估计，戈谢病在中国的发病率在1/200,000～1/500,000。尽管孤儿药不大可能成为销售额高达上百亿美元的重磅药，但是在这个重磅药时代即将结束的时候，孤儿药显然即使对跨国制药巨头们而言，将成为争夺的下一个战场。
跨国制药巨头以及制药行业对孤儿药的追捧直接反应在已经批准上市的孤儿药的数目上。在美国的孤儿药法案实施前，即1983年前，FDA批准的所有新药中，总共只有38种是用来治疗罕见病的，而该孤儿药法案通过以后，从1983年1月到2004年，共有1129种不同的化合物或生物制品以孤儿药审批途径进入临床实验，最终有249种孤儿药被批准上市。
截至2013年4月，美国共有377种孤儿药被FDA批准。2012年FDA共批准了39种新药，其中，孤儿药为13种，占了33%，事实上，在过去6年中，FDA批准的孤儿药所占比例为33-37%。FDA新药办公室主任John Jenkins预测以后FDA批准的新药中孤儿药所占比例还会进一步增长。
由于孤儿药的受众很小，但用药又奇缺，因此在这个问题上有不同程度的优惠。以美国为例，孤儿药的上市不但享有快速审批通道，并且一旦上市就有7年的市场独占期(无论是否有有效的专利)。
首先孤儿药的治病机理往往是机理相对明确的病，如单基因疾病等，研发的时候容易确定靶点，有的放矢，成功率较高。据FDA2011年的一个关于罕见病和孤儿药介绍的文件记载，4/5的罕见病都是有相应的遗传背景的。
第二，由于受众很少，难以满足III期临床的病例要求，往往得以减免临床试验例数，从而可以加快注册进程和注册成本。
潜在的好处则是，孤儿药相比受众巨大的慢性病，更容易出于因素考虑，进入医保。因此，许多制药公司为了加快产品的上市，往往是从孤儿药做起，然后再扩大应用，开发多适应症。先上市，再谋求更大的利益。据汤姆逊透的报告显示，2000年到2010年10年间，孤儿药的复合年增长率为26%，高于普通药的20%。孤儿药大约占整个药物市场的22%，即近四分之一。目前，全球孤儿药年销售额约500亿美元。
值得一提的是，获益最多的孤儿药针对的是一些常见病(如肿瘤和血液病)中的一些亚型(实际上，在美国被FDA批准的3成-4成孤儿药都是肿瘤领域的)。如下表所示，目前全球最畅销的10种孤儿药主要都是治疗如肿瘤(oncology)和血液病(hematology)等看起来似乎常见的疾病的。事实上，2013年批准的8个孤儿药中有5个是治疗肿瘤(癌症)的的某个亚型，在2012年FDA批准的13种孤儿药中有6种是治疗肿瘤(癌症)的某个亚型，2011年，11种孤儿药中更有7种是肿瘤领域(癌症的某个亚型)的，并且其适应症在上市后不断扩大，创造的价值也越来越多。
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