质量源于设计（QbD）是一项全球监管举措，旨在通过主动设计药物制造过程和控制来加强制药业的发展，以提供始终如一地产品的预期性能。ICH指导文件（ICHQ8-11）中描述了与QbD相关的药物开发原理。罗氏/ Genentech开发的一整套风险评估及其相关内容，用以概述生产重组单克隆抗体的产品和工艺知识。
本章介绍了一个关于生物制药质量源于设计应用的出版物系列，重点是重组单克隆抗体的开发。 描述了罗氏和Genentech应用的QbD概念的发展和概述，并提出了重要的QbD要素。
质量源于设计（QbD）是一项监管举措，目的是通过主动设计药品制造过程和控制来加强药物开发，以提供始终如一地产品的预期性能。ICHQ8（R2）“药物开发”中描述了药物开发的原理。在ICHQ8（R2）指导文件的附件中概述了相关的概念和工具，用以加强药物开发，增加产品和工艺的了解。ICHQ9“质量风险管理”描述了质量风险管理原则在产品和和过程开发过程中的应用，是增强的开发途径必不可少的元素。ICHQ8（R2）专注于药物开发，而ICHQ11“药物开发与制造”进一步阐明了ICHQ8（R2）中描述的概念和工具以及质量风险管理，如何应用于药物的开发和制造。ICH Q10“药品质量体系”包含了药品质量体系的要素，并概述了产品生命周期管理和持续改进的重要性，以确保过程按预期工作，产品以适当的质量交付。
ICHQ8将QbD定义为系统的开发方法，从预定义的目标开始，并强调基于良好的科学和质量风险管理的产品和流程理解和过程控制。QbD利用结构和功能关系的知识定义产品质量属性，这对于确保患者的安全、疗效和产品性能至关重要。商业化生产过程及其控制始终产品具有所需的属性，其来自基于科学和风险的方法，并通过属性测试策略确认：包括批量放行和稳定性规范以及正在进行的产品和流程方案。这些元素共同创造了针对产品需求的整体控制策略。 更深入的产品和过程的理解可以促进整个产品生命周期中的偏差评估和变更管理。
使用QbD方法的进行产品开发以始为终。基于目标产品概况（TPP），质量目标产品简介（QTPP）中总结了确保所需产品质量的基本特征。QTPP指导开发活动，并可根据所收集的新信息（例如对行动模式的深入了解）或剂量或管理所需的更改，在整个产品生命周期内进行更新。如图1所示，一贯采用质量风险管理工具，可以确定潜在的关键要素，并支持发展活动的优先次序。风险评估在整个产品生命周期的多个阶段进行，并且关注相关因素：例如在早期开发过程中，开始确定潜在的关键质量属性（pCQAs）。而取决于可获得的pCQA信息，在后期发展中进行关键过程参数（CPP）的识别、材料属性和变异性的评估。
根据ICHQ11，发展可以遵循传统或增强的方法。然而，两者都需要彻底的CQA评估，以便能够理解所需的及其变体。在传统的方法中，过程开发研究通常通过一次研究一个变量进行。根据过程表征和过程验证（PC/PV）研究的结果，确定可接受的工艺参数范围和制造过程的最终描述。确定的控制策略通常确保过程性能和所需的产品质量（图2）。
相比之下，在增强的方法中，从CQA评估获得的知识系统地投入到PC/PV研究的设计中。PC/PV研究的实验设计尽可能多元化，以加深过程认知和原材料变异性对产品CQAs的的影响。对原材料的影响进行评估，以评价原材料的变异性对产品质量和工艺性能的影响。这种增强的知识被用于建立一种基于风险的控制策略，系统地从对CQA关键性的理解和CQA控制过程的稳健性中得出的。这可能包括设计空间或实时测试的提案。
以前，我们的规范方法是基于临床经验一系列个人品质属性。我们现在应用基于科学和风险的方法，来考虑生物活性或药动学变异性的累积影响，并确保与临床安全性或免疫原性风险相关的属性得到适当控制。最终方法选择考虑过程或配方控制关键属性的能力，作为批准后生命周期管理计划的一部分，有机会较低影响或控制良好的属性。
基本的QbD元素及其定义如图3所示。增强的开发研究和过程理解也可能确定设计空间。已经证明，多个工艺参数在其可接受范围内的变化对产品质量的构成低风险的影响。设计空间的范围是数据驱动的，可能包括单个或多个单元操作。广阔的过程设计空间包括所有单元操作的组合，其相关CPPs和非CPPs和控制，如CTD第3单元S.2.2和P.3.3节所述。设计空间需要商定，并且是卫生批准的一部分。一旦设计空间被批准，从监管的角度来看，设计空间内的过程参数目标的变化不被认为是改变。然而，参数目标超出设计空间之外的被认为是改变，并根据区域要求进行监管报告。所有变更都需要在制造商的药品质量体系（PQS）内进行管理，无论其是否可报告或需要预先批准。
2009年，行业案例A-MAb研究提出了将质量源于设计应用于假定的单克隆抗体的可能策略。提出了实际实施风险评估工具的一些，以设计和制定基于风险的控制策略以及实施QbD的监管影响。
1.CQA的理解及其与关键过程参数和设计空间的联系，允许明确确定可能影响产品安全性或功效的参数，从而要求监管机构的批准和监督（即被视为“监管承诺”）。与CQAs无关的其他参数在质量体系中得到控制和，以确保过程和产品的一致性，但不被视为监管承诺。
2.设计空间基于从小规模批次到商业规模批次生产的开发数据。当与持续的过程验证程序相结合时，整个数据可构成工艺鉴定和验证的基础。
3.可以实施一种用于管理制造过程变更的迭代式、基于风险的方法，通过利用原始方法来创建设计空间，将过程参数与关键质量属性相关联。
5.对于在设计空间之外移动，风险评估工作的结果将有助于确定支持变更所需的数据。变更所需的监管水平应与确定的风险水平成正比。
作为FDA生物技术产品试点计划的一部分，通过与卫生进行的实际提交的讨论，并通过其他主要全球卫生的咨询和审查，其中许多现已得到充分探讨。这些经验的结果使得能够更深入地了解卫生管理局对于实现工业最初设想的QbD的期望和担忧。试点计划的经验提供了关注重点领域的机会，需要进一步的了解和调整才能实现对基于风险的控制策略以及生物技术产品的设计空间的批准。这两个目标都是通过对两种单独的单克隆抗体产品（单抗A和B，分别于2013年和2016年批准）的上市批准来实现的。
美国FDA在2008年启动了生物技术产品QbD试点计划，其中公司可以提供完整的BLA应用程序或补充。Genentech和Roche参与了扩展的可比较方案（eCP），用于基于风险的多产品、多地点药物物质转移和原始BLA。eCP于2010年获得批准，被用于转移药物生产。罗氏的生产网络中，CBE-30在美国获得批准。
第一份完整的QbD申请是Genentech和Roche针对单克隆抗体提交的BLA，FDA和EMA进行了合作审查，PMDA作为观察员参与。基于QbD的控制策略在全球获得批准，并进行了一些修改。然而，美国FDA和EMA都不认可设计空间要求，尽管设计空间在，，和得到批准。在日本，这个概念被整合到了档案的模块1中。
从卫生的反馈中汲取的经验教训，导致了对后续产品应用的QbD工具和概念的持续改进。mAbA上市申请，包括基于QbD的控制策略和过程范围的设计空间声明，已获得美国FDA，EMA和许多其他全球卫生部门的批准。mAb B和简化方法成功实施了进一步的改进，也计划未来的申报。
有关QbD概念的概述如下。各个QbD元素应用于mAbA的进一步深入讨论以及如何应用这些导致加强产品和过程的理解、和完全集成的控制策略，在本系列的出版物中有更详细的描述。随着QBD概念的发展人们越来越认识到产品开发过程中进行的风险评估实际上可以作为持续生命周期管理的基础，综合控制策略是一个重要的风险管理工具。随着计划的改进或更多的过程或产品信息被学习，更新和确认初始评估，确保总体控制策略继续确保对产品质量的适当控制。
本系列出版物中提供的工具侧重于重组单克隆抗体的开发。由于这些产品的生产依赖于平台原则，因此在开发其它产品期间获得的数据为进一步开发和调整现有工具提供了机会。
质量风险管理是增强方法的一个基础。结构化风险评估在产品和过程开发的几个阶段进行，识别风险和危害，并优先考虑发展活动。跨职能专业技能有助于风险评估，并确保以不同的视角进行评估。采用的一些风险评估工具是基于A-Mab案例研究中提出，并进一步开发，而其他风险评估工具则是开发的。
基于风险的方法评估关键质量属性（CQA），是增强方法的一个关键因素，从而理解及其变体。考虑到作用方式、患者群体和给药途径，评估所有影响产品的安全性和/或功效的潜在属性风险，从而得出CQA影响分数。此评估采用CQA风险排序和过滤工具（CQA-RRF），考虑到与该评估有关属性对安全性和有效性（影响分数）和不确定性的影响（不确定性评分）（图4）。该评估不限于的结构变体，还包括与工艺有关的杂质，降解产物。原材料通过比较估计的每日摄入量和可接受的日剂量来评估。使用风险评估工具代表了一种系统的方法来评估该属性对生物活性，安全性，免疫原性和药代动力学（PK）行为的影响。所有可用的知识（例如产品特定数据，来自其他的内部知识（平台数据）或文献中公布的数据）有助于评估。属性对生物活性的可能的影响的评估，通过在分离的或富集的结构变体进行效力测定测量。采用的分析方法应涵盖的所有相关作用模式。CQA评估结果是一列潜在的关键质量属性（pCQAs），在过程表征和过程验证（PC / PV）研究中应进一步评估。在提交上市申请之前，确认最终CQA的清单。
在设计PC / PV研究之前，对每个单位操作执行基于风险的评估，确定相关的过程参数对产品CQAs的潜在影响。虽然可以根据主题专家的评价排除一些参数或CQA，其它的需要在PC / PV研究期间进行研究，以了解过程参数如何影响CQAs和过程性能（例如关键性能指标（KPI））。使用适当的的小规模模型进行过程表征研究。实验设计应主要为多变量，并应评估各单位操作的最坏条件。对所有相关CQA的影响进行监测，并与CQA接受标准（CQA-AC）进行比较，以确定过程参数对每个CQA的影响，并确定关键过程参数。根据ICH Q8（R2），关键过程参数（CPP）被定义为“过程参数的变量对关键质量属性有影响，因此应被或控制以确保过程产生所需的质量”。为CPP和非CPP设置的过程参数为单个或多个CPP处于其范围的极限时，CQA仍然在其接受标准内提供了高度的。
来自联动研究的数据结合了来自多个单元操作的结果，证明了整个过程的性能。结合单元操作研究的结果，这种增强的知识可以构成设计空间的基础。根据ICHQ8，已经证明输入变量（例如材料属性）和过程参数的组合和交互作用提供质量。目前罗氏对药物物质和药物产品过程范围内的设计空间的定义包括所有原材料，所有单元操作及其顺序，包括描述每个单元操作的操作的所有过程参数（cPP和非CPP）（在第S.2.2和P.3.3节中描述）。将非CPP纳入设计空间增加了卫生部门的信心，认为这些参数无法改变到可能危及产品质量的极端程度。卫生在FDA试点计划中提出了将非CPP从设计空间中排除的担忧。因此，目前的设计空间受到所有关键和非关键过程参数的可接受范围的。从监管报告的角度来看，在设计空间内的运动不视为改变。设计空间外的运动被认为是一种变化，需要根据地区的要求进行监管报告。重要的是要知道包括变更在内的所有参数的控制始终在制造商质量体系中进行管理，即使它们在设计空间内被改变。
在提交BLA时，定义关键过程参数。 对于每个单元操作，从开发研究中获得的知识可以了解哪些CQA受过程参数变化影响以及影响有多大（图5）。设置过程参数范围，以确保允许的过程条件产生可接受的产品质量。过程参数（CPP和非CPP）的控制是整体控制策略的基础。其他要素包括程序控制，控制和属性测试策略（ATS），这是整体控制策略的确认组成部分。在QbD方法中，使用质量风险管理原则建立属性测试策略，需考虑到CQA评估的知识，以及该过程控制CQA（过程影响）和观察到的产品稳定性的能力。
对每个CQA的过程影响进行评估，过程如何能够在定义的CQA-AC内控制属性。CQA-AC在CQA鉴定之后定义，并且是鉴定CPP所必需的。 它们不是开始PC / PV研究的先决条件。 过程影响评估，产生每个参数的过程影响分数，由过程影响决策树指导，并考虑来自PC / PV研究的数据，包括最坏情况条件和联系研究（图6）。
稳定性影响：对每个CQA的产品稳定性数据进行评估，得出稳定性影响分数，该分数基于在保质期内超过CQA-AC的残留风险。
在药物和药物产品放行和储存期间，对每个CQA进行过程和稳定性影响评估，得到四个属性测试分数，定义每个属性的测试策略。目标是确保所有中等至高度关键的QAs，该过程不具有强大的控制，以确保一致性。根据属性可能超过CQA-AC的总体风险，测试策略结果可能不是测试，或控制系统测试。控制系统测试由药物和药物产品水平的特定，稳定性和IPC测试组成。目标是确保所有不具有稳健性的中至高度关键的QAs，被测试以确保一致性。根据属性可能超过CQA-AC的总体风险，测试策略结果可能不是测试，或控制系统测试。控制系统测试对原料药和制剂的放行，稳定性和IPC测试组成。
测试是建立基于风险的控制系统引入的一个新类别，其目标是创建更多关于属性的知识，这些知识可能至关重要，但已经被证明是受过程控制的，因此不属于商业制造过程中的常规控制系统测试（IPC-，和稳定性测试）。在传统的验证方法中，这些属性（例如Glycation）可能已经作为过程性能鉴定（PPQ）程序的一部分进行了测试，但在常规生产过程中将不被正式测试。在PALM计划[4]中定义了监测测试的频率（例如，每个制造活动的选定批次数或每个制造的批次）。该监测考虑到在上市时，大规模生产经验有限，而从小规模模型预测的过程产出可能会有一些不确定性。从ATS工具衍生的属性测试策略之后是由领域专家进行的稳健性评估，其中评估是否需要基于RA工具未被RA工具捕获的附加信息来对所提出的测试策略进行任何调整。 ATS结果的修改应该很少。
QbD元素应用于整个开发阶段和批准产品的生命周期管理（图7）。 在早期阶段，产品和过程的理解有限，风险评估依赖于以前的知识来补充产品特定的知识。 在开发时如发生变化（例如规模化，制剂改变，给药途径）需重复评估。 作用方式和安全性的新信息，也可以触发重新评估。 在开发的最后阶段，进行深入研究以建立最终的CQA及其可接受标准，识别CPP并鉴定可能包括CQA的过程范围，并建立最终控制策略。
审批后监督工艺性能和产品质量，是确保过程处于控制状态并在生命周期中识别改进领域的关键要素。批准后生命周期管理（PALM）计划是一项监管文件，这是为了使公司能够概述其产品和过程，控制系统的生命周期和变更管理以及生命周期过程管理策略，以及这些活动如何在质量管理体系中进行总体上得管理，并报告给卫生（图8）。
一整套简单的风险评估工具，将产品和过程知识与合理的控制系统和审批后管理计划联系起来。工具中建立了保守的假设和，并将患者的风险降至最低、确保产品质量。这些工具的应用具有重要价值，因为它们构成了制造商和健康监管机构对风险和风险管理的平衡和透明的讨论的基础。
一般来说，全球卫生部门普遍的接受基于风险的CQA评估工具。CQA RRF工具应用于数个产品，导致考虑到相关的作用模式，对产品的各个属性进行一致的风险评估。特别是卫生同意，过程能力不应成为评估属性关键性的一个因素，并且支持纳入一个反映确定性影响确定性的因素，使得没有在合理范围内研究的pCQAs不能被非关键性的假设所忽视。然而，一个关键的教训是 CQA评估需要卫生对的作用机制以及属性对安全性和免疫原性的潜在影响的透彻理解和同意。知情者可能会得出不同的结论。证明非关键性的常重要的，而临床前模型的进一步工作也将为CQA评估创造更多相关的产品具体和平台知识。所以一个关键的收获是，用于评估CQAs以及可能的安全问题的生物分析方法应尽早与卫生进行讨论和同意，但肯定是在大多数PC/PV研究之前。
由于CQA评估和属性测试策略工具已经在其他上实现，显而易见，现代先进分析技术的应用将不断导致痕量新产品变体（<1％）的鉴定。实现这一认知对于继续开发产品的理解很重要，但是需要建立阈值水平，以便能够专注于对患者安全和产品功效至关重要的那些产品变体。考虑到pCPP和CPP识别的方法以及参数范围和设计空间的定义过程，QbD方法为过程表征和验证提供了一种协调的方法。虽然这些概念的发展最初的努力很高，但是他们对即将到来的项目的应用将提供持续的益处，使得在理解什么驱动过程特定的关键差异和提供更客观的标准方面，业界和卫生可以就参数关键性达成一致。然而，围绕用于建立参数关键性的数据的严谨性以及该数据对制造规模的适用性，出现了几个关键问题。过程参数范围和CPP的识别依赖于小规模模型的数据。基于小规模模型的设计空间，证明模型的有效性及预测其在大规模过程性能明显增加了公司的负担。虽然这些模型在预测参数变化影响的方向和程度方面非常有用，但在极少数情况下，生物过程的小规模模型可能并不代表所有的规模变化。因此，监管机构和行业都需要达成一项管理风险的策略，在批准之前不需要对制造规模的设计空间进行验证。
由于上述因素，在我们的初始QbD申请中，在一定程度上必须将CPP和非CPP都包含在设计空间定义中。从监管灵活性角度来看，设计空间包括过程描述中的所有参数都是有问题的。在许多地区，许可参数范围内的更改通常不被视为监管相关的。然而，在公开讨论中，一些监管机构提出担心制造商可能在没有适当支持数据（即使用传统方法）的情况下对目标进行多参数变更。设计空间的批准表明监管机构同意发起者可以进行此类更改，无需预先批准。在未来，希望不太关键的参数可以完全从设计空间排除，并且可以在质量体系中完全管理这些参数的范围。这将大大增加灵活性，更充分地实现QbD方法的关键意图。目前ICH Q12工作组的生命周期管理和FDA成立条件草案的重点，可能会替代或扩大设计空间的声明：通过创建一个全球接受的，以风险为基础的方式来明确界定哪些参数（和其他细节）是监管相关的，以及如何管理这些相关要素内的变化。
另外，使用最坏情况的连锁研究，评估影响某一CQA的所有单位操作的综合最坏情况，最初有用的是支持这样的说法，即该过程可以通过在设计空间内的任何目标运行的任何参数组合来产生可接受的产品质量的材料。虽然认识到最坏情况的连锁具有理论价值，但是由于所有过程参数目标在最坏情况下的组合并不是常规商业制造的现实情况，所以这种知识的实际价值是有限的。它也带来了在发展时间表上增加大量的无意义的工作的缺点，并且可能导致过程参数适应甚至最不切实际的场景的不必要的，使用设计空间来改进有用的过程的机会。对于未来的项目，公司计划以一组更有意义、更现实的研究结合方式探索过程联动，更换完整的最坏情况联动评估。在这种情况下，“批准后生命周期管理计划”（PALM）将包含过程参数如何组合的信息，这些资料在递交时并不被数据直接支持将合格。
基于QbD的控制策略，包括结构化评估过程控制过程和稳定性对CQAs的影响的能力，并提供剩余风险的透明度。因为尺度数据有限，新引入的属性类别包括额外的风险，并为持续学习提供了机会。公司已经确定需要更加积极地管理属性。 当可以更改类别时，需要提供更清晰的信息，或者可以通过大规模数据证明足够的过程控制来停止给定属性的。
PALM提供了一种平衡剩余风险与继续验证承诺的策略。 PALM计划已经被证明是一种有价值的工具，用于建立透明度和理解审批后活动以及如何使用基于风险的方法在设计空间内进行变更，这些方法基于初始申请中提供的流程临界评估。
PALM提供的补充信息有助于接受设计空间的需要。今后，我们相信有机会扩大PALM计划的范围，描述未来计划的监管相关变更的方法和报告要求，以包括设计空间之外的变化。
QbD原则的应用导致更稳健的常规过程，其中过程参数对质量属性的影响被很好地理解。控制系统是定制的，以确保对过程控制和产品的稳定性的CQA进行适当的控制。增强的知识可以定义设计空间，确保产品质量，同时促进现有制造范围内的改进。设计空间内的变更可以在没有卫生部门预先批准的情况下执行，并在制造商的质量体系中进行管理。变化和偏差可以更快更准确地评估，从而更快地做出决定并将产品投放到市场。控制系统系统性地源于关键性属性和过程/稳定性性能，并涵盖所有已知的风险。过程不断增加过程的理解，并且在产品过程中获得的知识可以作为额外的风险管理工具，在生命周期中必要时的改编控制系统（例如测试属性的频率）。过程/产品和生命周期管理可以在PALM计划中描述，并向卫生提供有关制造商风险管理策略的透明度。
开展设计空间需对过程影响CQA进行更广泛的评估，更系统和包容性的CPP和非CPP识别，并建立最先进多变量过程表征。结果明显增强了整体过程稳健性、产品质量与风险控制策略相结合。综合起来，这些方面提供更多的供应，并促进偏差管理和过程改进。QbD会成为高效的行业变革的全球驱动力，提供更高水平的产品质量，过程稳健性和持续改进的基础。
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