多目标多任务研究方案

　　疑难重症和少见病是大型综合性医院和大型专科医院临床工作的主要任务，也是这类医院临床研究的重点。制约疑难重症和少见病临床研究的瓶颈之一是病例数量少，一家医院的病例数量无法满足研究需要，而常规多中心研究因成本高、组织难度大等原因很难组织实施。为此，学术界提出临床注册研究的解决方案，其主要特点是在网络上搭建多中心临床研究平台，采用病例注册上传的形式，按事先设计的方案，上传注册病例的临床信息，建立多中心临床研究数据库，形成研究平台。这项工作需要花费许多人力物力，平台建成后应形成能够支持多种类型临床研究的技术平台，形成内部良性循环运行机制，支持临床研究长期稳定持续地开展，不断产出。按照这一设想，注册上传的病例资料将在各种临床研究中反复使用，事先设计的临床研究方案必须适应今后开展各类临床研究的需要。目前学术界的队列研究，病例-对照研究等均为单目标单任务研究方案，其特点是收集的病例资料使用一次即废弃，不能反复使用，显然这种做法不能满足临床注册研究的需要。在临床流行病学方法中尚无解决病例资料反复使用问题的方法，尚无适应多个研究目标、多种研究任务的临床研究方案。为了满足临床注册研究的需要，现有的临床研究设计方案需要补充完善，需要创造新的临床研究方案。为此，作者从传统的回顾性临床研究入手，寻找设计多目标多任务研究方案的线索和思，为临床注册研究的长期稳定持续的发展奠定科学基础。研究过程和主要结果如下。

　　查阅病历总结临床经验的回顾性临床研究存在许多问题，数据的内在质量差、数据不完整、对照组不好找等问题众所周知，学术界通常将这类研究归结为低质量研究范畴。但回顾性临床研究并不是一无是处，有一个被人们忽视的优点，就是“以不变应万变”。即任何一位医生遇到临床问题后都可以通过回顾临床病历资料进行总结，撰写论文，临床工作中自然形成的病例资料可以满足不同临床研究的需要。临床工作平台上自然形成的病例资料背后有一个没有被人们认识的多目标多任务研究方案，是支持医生利用病例资料完成临床研究背后的“无形的手”。总结回顾性临床研究的优点，归纳多目标多任务研究方案设计的要点，推演其变形能力和应用范围，将有助于临床注册研究方案的顶层设计[4]和后期开发应用。

　　下图为多目标多任务研究方案，其基础是横断面研究方案，在横断面研究方案基础上继续随访，形成队列研究方案；在横断面研究方案基础上收集既往资料，形成病例-对照研究方案。

　　从多目标多任务研究方案中变形产生的多种临床研究方案都是学术界的规范的方案，其科学性已经得到学术界的认可。

　　临床注册研究借鉴了回顾性临床研究中的多目标多任务方案，采用先设计后收集临床资料的前瞻性研究方法，可以更好地完善研究方案，在前瞻性研究研究对象和临床资料同质性和完整性的基础上，兼容回顾性临床研究贴近临床、适应多种临床研究需要的优点，这种务实和有远见的设计为临床注册研究长期稳定持续的发展奠定了方基础。临床注册研究实施方案设计时要注意以下问题。

　　1）前瞻性研究：先设计研究方案，后收集临床资料，是临床注册研究的特点，即按照前瞻性研究的要求设计并组织临床注册研究，以整群抽样病例及其临床资料的完整性和同质性，为临床注册研究奠定科学基础。临床注册研究在设计实施方案时要全面综合考虑各方面的要求和实施操作的可行性，将今后各种可能的临床研究需求纳入实施方案的覆盖范围。

　　2）研究对象：设计临床注册研究方案要考虑到今后适应各种类型临床研究的需要，研究对象的入选标准和排除标准设计原则与单目标单任务临床研究方案有所区别。临床注册研究的对象以单病种或综合征为基础，设计过程中定义病例的难度不大。设计的难点是正确选择对照，即纳入哪些人作为对照才能满足今后多种类型临床研究的需要。如与单病种或综合征相似的需要鉴别诊断的病例是否纳入，以便在诊断研究中使用；没有患病的对照是否纳入，以便在病因研究中使用……。从诊断、治疗、预后、病因研究的需求和多种临床研究方案的需求可以分析出今后有可能需要哪些对照，进而考虑是否有可能获得对照以及如何获得对照，提出对照的入选标准和排除标准……。

　　单目标单任务临床研究方案通常设计数条甚至几十条排除标准，以研究对象和临床研究的安全，降低研究的难度。但在临床注册研究中是否要设计排除标准，设计哪些排除标准可以最大限度地研究对象和临床研究的安全，给今后研究提供尽可能大的发展空间等问题需要研讨。原则上临床注册研究为了满足今后多种类型临床研究的需要，研究对象入选的条件应尽可能宽松，排除标准应尽可能少，将今后各种潜在的需求尽可能保留在多目标多任务研究方案中。在实际操作中，排除标准有存在的必要，如不同意参加临床注册研究的病例不能纳入研究，这一条应该纳入排除标准。排除标准的设计是多目标多任务研究方案设计中的重点和难点，需要反复讨论。排除标准在临床注册研究实施过程中还有可能需要增减。

　　3）指标和指标体系：单目标单任务临床研究方案指标体系的设计原则是尽可能简单，在满足临床研究需要的同时尽可能简单。多目标多任务研究方案指标体系的设计原则有所不同，是尽可能涵盖今后多种类型临床研究需要，指标体系应尽可能完整。

　　指标体系涵盖各种临床研究需要是多目标多任务研究方案设计的理想目标，但这种做法在临床工作平台上实施的可行性存在问题，指标体系越复杂可行性越差，指标越多重点越不清楚，指标越多操作执行的难度越大……。因此，多目标多任务研究方案的指标体系不宜太复杂，以适度可行为设计目标。临床注册研究是一项常态化工作，在临床平台上实施，设计时可行性的参照系是临床工作常规。临床工作常规中包括的指标纳入方案可行性通常不会出问题，临床常规中没有的指标则要酌情考虑。以不增加指标数量为例，多目标多任务研究方案的指标体系设计应评估每个指标在今后临床研究中的价值，识别和筛选重要指标和关键指标。在众多的指标中如果筛选出10%的重要指标和关键指标，在方案设计中提高对这些指标收集完整性和同质性要求，可以大大提高研究方案和数据库的内在质量，使前瞻性研究的优点得以充分发挥。

　　除了指标的内容和数量外，指标的测量/观察时间是另一个需要在设计时解决的问题。临床注册研究对象在入选时通常要全面体检并询问病史，产生大量基线资料，形成横断面研究的指标体系。在这一过程中有可能收集既往家族病史、不良生活习惯、基础疾病患病历史等，形成病例-对照研究的指标体系，回顾既往的是这类指标的特点。在设计中应明确收集的指标是研究对象过去的情况，以病例-对照研究应用这些资料时能够建立有事件发生先后关系的关系推论。其后是治疗和随访，要设计随访方案，确定随访的时间点、时间窗，随访方法，随访的主要内容等，要记录治疗的情况和依从性，形成队列研究的指标体系。治疗和预后研究也要做关系推论，治疗在前，疗效和不良反应/不良事件发生在后；预后因素形成在前，不良预后发生在后，在指标体系设计中应该有完整的考虑。因此，指标和指标观察/发生的时间点是指标体系中两个重要的维度，是设计中的要点。

　　4）伦理问题及处理方法：多目标多任务研究方案的伦理申请和知情同意书内容与单目标单任务临床研究方案有所区别。多目标多任务临床研究为今后多种类型临床研究准备资料，在知情过程中不能说准备做哪一项研究，只能说研究对象提供的资料将用于哪一疾病领域的临床研究，需要研究对象给与更宽范围的授权，同意其提供的临床资料和生物样本可以用于该疾病领域中各类临床研究。伦理委员会在评估这类研究方案的获益和风险时，要全面评估各类临床研究的伦理问题，考虑问题的范围应更宽一些。应明确临床注册研究用一个伦理审查批件和一份知情同意书能否满足今后多个临床研究的伦理管理要求。

　　5）质量管理：质量是临床注册研究结果能否得到学术界认可的关键环节之一，也是最容易出现问题的短板。将临床注册研究方案嵌入临床工作平台后，许多入选病例和收集资料的工作与临床常规工作非常相似，认真做好即能满足要求，不认真做就会出问题。依靠参研人员的个人素质无法整个临床注册研究体系的质量，必须通过制度和制度的落实才有可能质量。多中心药物临床试验主要通过外部质量管理体系其质量，原因是这类研究涉及巨大的商业利益，只有用最高级别的质量管理方法才能获得足够的公信力，数据的真实性和完整性，才能使评审专家和管理部门认可研究结果的质量。临床注册研究是科学家自发组织的一类科学研究活动，其中的利益冲突远远小于药物临床试验。同时，注册上传病例资料时并不清楚今后这些资料将用于哪些具体的临床研究课题，研究者在临床资料收集和评估过程中倾向性较小，没有必要人为地改动数据。因此，建立在信任研究者基础上的较低级别的内部质量管理是临床注册研究质量管理体系设计的要点。即在依托临床工作平台建立临床病例资料收集系统的同时，设计一个平行的质量管理体系，用一组研究者收集病例资料，用另一组研究者核对病例资料，通过日常性监督检查质量。在内部质量管理的基础上，还需要设计外部质量管理，由主研单位或委托第三方做监查。这一设想是否合理，是否可行，需要组织专家讨论，需要在实践中验证。

　　6）升级与可持续发展：临床注册研究平台设计和组织实施的基础是各参研单位临床工作平台的软硬件条件和水平。作为多中心研究方案设计，原则之一是“就低不就高”，即依据参研单位能够达到的最低标准设计方案，所有参研单位的数据都能达到设计要求，可以合并成为一个完整的整体。基于这一原则，研究者面对参差不齐的参研单位应按照最低标准设计多中心多目标多任务研究方案，作为平台建设的基础。同时，可以依据参研单位的差距，设计多个级别的升级版方案，使部分软硬件条件较好的参研单位能够收集更多的病例资料，满足更多临床研究的需要。随着时间推移，随着参研单位软硬件条件的改善，平台升级条件不断变化，及时启动升级方案，使平台适应的不断变化，是保持平台活力和生命力的有效措施。

　　多目标多任务研究方案的魅力在于其变形和适应能力，为临床研究提供持续稳定的支持。由图2可见，多目标多任务研究方案可以变形为横断面研究方案、队列研究方案、病例-对照研究方案等，涵盖了各种观察性研究方案。如果将治疗措施看成是临床研究中自然形成的，部分干预性临床研究也可以纳入多目标多任务研究方案的变形范围。除了随机对照研究等少数临床研究方案外，预估多目标多任务研究方案可以涵盖2/3甚至3/4临床研究的需要，提示基于多目标多任务研究方案的临床注册研究有可能满足今后多数临床研究任务的需求。

　　在临床注册研究平台设计阶段，研究团队的任务之一，是从学科长期发展的战略高度分析研究方案的适应能力，评估其在学科发展中将有可能适用于哪些领域和范围的研究，从今后研究的需求审视方案设计的完整性。这项工作是研究团队必须做的基础性工作，除了进一步优化完善研究方案外，培训，统一思想，开发思，未雨绸缪，为今后平台建设和发展打好基础，都常重要不可或缺的任务。

　　构建基于网络的多中心临床研究平台是临床注册研究的主要创新点，网络平台和网络数据库的设计及其应用是实现这一设想的关键。按客户需求编写软件和设计数据库是软件研发的基本要求，临床注册研究所需的网络平台和网络数据库在设计、编写、应用和完善过程中也应遵循这一原则。

　　临床注册研究数据收集和上传的形式随着临床工作平台运行的方式正在发生变化，网络平台的设计应随着和需求的变化而做相应调整。如现阶段采用填写病例报告表上传数据的方式组织临床注册研究具有较好的可行性，研究者不需要改变工作习惯，用填写纸质病例报告表的形式收集资料，用常规方法上网注册病例并上传资料。网络平台首先要设计各种入口以满足要求。有些医生提出临床工作太忙，希望只填写病例报告表，不在网上录入数据。针对这一要求，可以开发病例报告表扫描上传的入口，将病例报告表上传至数据录入公司解决数据录入问题。随着医院临床信息化平台建设的深入，临床资料以结构化的形式进行临床信息库已成为发展趋势。当临床资料已经以结构化数据的形式存在时，继续沿用手工填写病例报告表上传资料的形式就失去了存在的意义，完全可以从临床数据库中提取相关信息上传到临床注册研究的网络数据库中，此时网络平台的界面要为此增加新的功能。

　　网络数据库是临床注册研究的核心，许多中心多年积累的大量临床病例资料将存储在数据库中，数据库中数据的质量和数据的安全性将成为非常重要的问题。在网络数据库设计的初期就要想到今后可能出现的各种问题，需要相关领域的专家参与顶层设计，做到未雨绸缪。适用于临床注册研究的网络数据库在国际上已经出现，据说可以免费使用，但笔者经调研发现都要钱，价格不菲。更大的问题是，这些网络数据库多数掌握在国外公司手里，中国的临床注册研究数据库放在国外公司里如何数据的安全？显然必须下决心搞自己的网络平台和网络数据库，应该有我们自己的核心技术和的知识产权，并由国内有公信力的学术机构中提供服务，进行和管理，建立常态化机构和服务管理机制。

　　临床注册研究由临床专家主导，网络平台和网络数据库的设计要尽可能考虑临床专家的需求和能力，在设计中要考虑临床专家的工作习惯和认知习惯，输入、输出和控制界面应尽可能友好，并且尽可能实现由研究人员自行设计界面和介入网络平台管理。疾病和综合征的数量很多，临床注册研究的技术线一旦成熟，作为一种新的临床研究模式，将有成百上千个以疾病为中心的临床注册研究平台涌现出来，网络平台和网络数据库要提前做好准备，以应付井喷阶段大量技术支持和技术服务的需求。从国家层面考虑临床注册研究的技术支持体系要有前瞻性，要考虑到大量临床注册研究项目和海量数据在网络平台上运行所需的服务能力、稳定性和安全性；要考虑到给临床专家更多的参与网络平台界面设计和管理的机会，同时降低每个平台设计和管理过程中网络中心的工作量；要考虑到不同临床工作平台对网络平台的不同需求，提供多种解决方案和技术服务；要考虑到临床注册研究的过程管理和质量控制需求，在网络平台中设计相应的功能并提供服务。总之，网络平台和网络数据库是支持临床注册研究，是将多目标多任务研究方案变为现实的重要工具。

　　在临床研究长期探索的过程中，人们逐渐认识到临床研究的重要性、复杂性和挑战性。从上世纪中期出现随机对照研究方案以来，临床研究在科学性上有了长足的进步，研究结果可以在群体水平上重复验证，一些过去讲不清楚的科学问题采用随机对照研究方案后就有可能楚。在半个多世纪的实践中，人们不仅体会到随机对照研究的各种优点，也发现这种研究方案的局限性，许多重要的临床问题无法用这种方案进行研究。近年来国际学术界出现了医疗结果评价研究（Outcomes Research in Health Care）、比较效果研究（Comparative Effectiveness Research）、真实世界临床研究（Real World Research）等新的和做法，将临床研究由单纯追求科学性转向既满足科学研究探索规律的基本要求，又满足临床实践的现实需求方向上来。临床注册研究为实现这些新的提出了构建数据平台和研究方法的解决方案。这种做法的好处是“以不变应万变”，建立的平台可以适应临床研究不断发展的需要，满足各种新的进行临床研究实践的要求，甚至在平台上不断产出新的。这种做法可以跳出国际先进水平工作的套，在临床研究领域探索一条自主创新的道。除了临床注册研究平台外，采用临床-科研一体化思建立的针对常见病、多发病的研究平台背后同样有多目标多任务临床研究方案。将临床注册研究和临床-科研一体化平台整合在一起，可以形成一个覆盖疾病全领域的多中心临床研究网络，即临床协同研究网络（Coordinating Clinical Research Networks）。临床协同研究网络就像“北斗系统”、“高铁系统”那样，有可能成为高质量临床研究的平台，持续不断地产出高质量临床研究，推动临床医学发展。临床注册研究诱人的发展前景使我们看到我国临床研究有可能在国际学术竞争中脱颖而出的机会，使创新型国家的战略目标在临床研究领域得以落实。