维多利亚女王（Alexandrina Victoria 1819.5.24—1901.1.22）在位64年，在欧洲是一个时代的象征，这个时代是令人着迷，以致于许多电影或者电视剧都精挑细选漂亮女演员来饰演这位传奇人物。
在执政的64年里，这位女王相当能，甚至远在东方的我国，她也要插手一下，比如1840年女王在婚礼前夕还抽出时间去议会发表了著名的，促成了鸦片战争。在她死掉的前一年，1900年，英国还参与八国联军侵华战争。
这位女王在位的期间（1837年-1901年）是英国最强的“日不落帝国”时期。彼时，英国加大殖民扩张，在一定范围内建立和占领了很多殖民地。她在位的几十年正值英国资本主义由方兴未艾到顶尖、进而过渡到垄断资本主义的转变时期，经济、文化空前繁荣，君主立宪制得到充分发展，使维多利亚女王成了英国繁荣的象征。
然而，所谓“要让你，必先使你疯狂”。这貌似是人类的一条重要规律，这位女王也逃不过这个命运。维多利亚女王是靠什么使得英国繁荣稳定的呢？其中有一条比较重要的就是：通婚。
这也是中国古时候的土财主保持和家族繁荣延续的手法。古时候的中国各个小国家也是通过这样的方式来获取一条维持平衡的纽带，屡见不鲜。
▲这是一张从英国女王维多利亚开始的家谱，维多利亚女王带有血友病基因，但是请注意她的父母都不带这种基因，这是什么原因呢？基因突变？为何就偏偏突变到维多利亚身上呢？这个理由让人怀疑。而维多利亚的秘密则隐含在上述的图谱之中（图片来自网络）
这就是臭名昭著的血友病基因。有研究者调查完维多利亚女王家族的血友病基因谱系，发现，维多利亚女王是家族中第一个带有这个血友病基因的人。
血友病，想必大家太熟悉了。它是一种与X染色体基因有关的出血性隐性遗传病。根据患者体内缺乏的凝血因子不同，分为甲型和乙型。其中甲型血友病是缺少凝血因子Ⅷ引起，患病人数约占80%-85%；乙型缺少凝血因子Ⅸ，患病人数约占15%-20%。大约每5000-10000个男性中就有一个血友病患者。一旦患者划破手指，就会流血不止，严重的情况下就致命了。
简单说来，血友病是一种遗传疾病，女性往往不发病是因为女性的染色体是，而一条X染色体出了问题，另一条正常的会给予补偿。男性就不一样了，男性的染色体是XY，X染色体出了问题，Y出工不出力，就会导致这种遗传的基因得以表达，使人罹患血友病。女性只有在两条X都出问题的时候才会发病，所以发病率是一亿分之一。
通过通婚，维多利亚女王就将血友病带给了整个欧洲王室（确切地说是英国、西班牙、普鲁士和俄罗斯）。
看看维多利亚女王的家族图谱，维多利亚女王带有血友病基因，但是请注意她的父母都不带这种基因，这是什么原因呢？基因突变？为何就偏偏突变到维多利亚身上呢？这个理由让人怀疑。
正所谓“基因强大到你无法想象”！比如，相当火热的电视剧“的游戏”，里面的最大的一条秘密就是：其中一个国王从祖先到他的父母，生的小孩的头发都是黑色的（无论母亲的头发是不是黑色），可是偏偏到了他这一代，他的三个小孩就全是金色头发，这难道不奇怪吗？其中一个爱的大学士就偶然发现了这个惊天大秘密，结果就被给干掉了！
所以说讲到这里就要说说这个编剧真的是还是懂点科学的，遗传学至少还是有个小学入门吧。反观国内的一些编剧或者导演，小学科学教育都没有入门，还来拍宫斗剧，你拍的好吗？
而维多利亚的秘密是什么呢？想必已经猜到，很有可能是那顶“Green Hat”，确切滴说，很有可能是维多利亚母亲的秘密。
由于血友病血友病患者的治疗只能依靠终身补充相应的血浆来源或基因重组的凝血因子或者输血。而多年来，血友病的治疗用药几经变迁，从最初的输血到冻干人凝血因子再到基因重组凝血因子。
血液制品和血源性的凝血因子虽然能够缓解病痛，但仍然存在感染的风险，而随着基因重组凝血因子的工艺不断的改进，为血友病患者带来的安全、有效的治疗方案。
然而，即便是有了重组凝血因子，也不能够治愈，划伤了手指，那还得马上注射凝血因子，还得备份着凝血因子。
尽管第一个基因治疗方案已经有近50年的历史了【1】，但过去一年来，这个领域已经了一个新时代。今年3月，在欧洲药品管理局去年批准后，第一例患者接受了商业基因治疗，通过体外修饰血液干细胞来纠正遗传性免疫缺陷。
8月份，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了一种基因的细胞产品（用于癌症免疫治疗的工程化T细胞）。去年11月，一名病人第一次接受了体内基因编辑技术治疗基因缺陷。同一个月，脊髓性肌萎缩症（spinalmuscular atrophy，SMA）的基因疗法的临床效果显著，从而了用这种方疗的婴儿的生命。去年12月，FDA首次批准了基因疗法来纠正遗传性疾病-一种罕见的视力疾病。在“新英格兰医学”上发表了两篇文章【3,4】描述了两种血友病基因治疗试验的临床成功，更是为基因治疗这一具有里程碑意义的一年推向了。
血友病是一种遗传性X连锁性出血性疾病，由于凝血因子-血友病A（凝血因子VIII）和血友病B（凝血因子IX）缺陷引起。
外源性凝血因子的预防性静脉输注是目前血友病患者的护理标准【5】。为了达到保持充分止血的水平，频繁的输注（每周最多三次）是必要的，这显著影响了患者的生活质量。
对于一次治疗而能够持续表达（相关的）因子而言，靶向肝脏的重组腺相关病毒（adeno-associatedvirus ，AAV）已经被测试过，但是，由于其表达因子效率低下，缺乏持续表达能力和免疫反应（重组AAV病毒的衣壳蛋白），因而并不成功【6-9】。血友病基因治疗的持续努力集中在使用单次载体输注进行因子的表达，其提供临床益处大并且同时最小程度地激活免疫应答。
对于血友病A的基因治疗而言，VIII因子的低效表达和段（VIII因子是基因组中最大的基因之一，约有十几个kb大小）使得使用AAV载体具有挑战性（因为AAV装载的基因片段大小最多约为5Kb）。为了克服这些障碍，Rangarajan等人【3】基于之前构建的载体【8】，开发了载体AAV5-hFVIII-SQ8。该5型血清型载体包含具有合并肝性启动子以及截短的人因子VIII变体的密码子优化表达盒。
Rangarajan等【3】将AAV5-hFVIII-SQ单剂量注入9例重型甲型血友病患者。观察到因子Ⅷ活性水平呈剂量依赖性增加，伴随着参与者治疗出血事件频率的明显下降和停止使用外源性因子VIII。在治疗一年后，高剂量组中的所有七名参与者在他们的血液中维持了治疗性因子VIII水平。观察到的唯一严重不良事件是先前存在的一名参与者的慢性关节病的进展。在参与者中观察到血清丙氨酸氨基转移酶少量增加（这表明对AAV修饰的细胞具有一定的免疫应答），这于在其他基于AAV的基因治疗试验中观察到的情况类似【6,9】
与血友病A中因子VIII水平相反，消除血友病B患者中自发性出血事件所需的因子IX凝血剂活性的有效水平仍不清楚。先前的AAV介导的因子IX基因治疗试验已经导致存在时间短或者因子表达水平不理想【6,9】，可能是由于对AAV载体的剂量依赖性免疫应答导致。
为了改善因子IX活性，同时使AAV衣壳免疫应答最小化，George等人【4】向10名血友病B男性静脉内注入单一低剂量的重组AAV载体。该AAV载体SPK-9001使用肝性启动子以驱动密码子优化的因子IX-R338L的表达，IX-R338L是一个自然发生的突变，其活性比正常的IX因子更强【10】。 28或78周后，在所有参与者中观察到高水平的持续载体衍生因子IX凝血剂活性，出血频率和参与者的因子（IX）使用显着降低。更重要的是，在用低剂量的载体处理后没有观察到严重的不良事件。与Rangarajan等【3】和其他基于AAV的基因治疗试验的研究【6,9】相比，只有两名参与者观察到无症状的丙氨酸转氨酶水平升高。
长期的安全性和持久的因子表达对于血友病基因疗法是至关重要的。由于不良事件在基因治疗后数年内可能不会表现出来，因此需要继续进行监测和报告。
重要的是，在随访测试期间未观察到因子VIII和因子IX的剂（抗体）在血液中存在。然而，与以前的研究结果相一致，虽然在Rangarajan等【3】的研究中没有检测到AAV衣壳定向的细胞免疫应答，但AAV-衣壳性抗体确实在所有参与者中都产生了。
这些免疫反应的低频率以及用类固醇治疗来控制这些免疫反应，对于这些治疗和其他基于AAV的基因疗法常有前景的。但是，治疗之后的一大段时间内相当关键，此时就需要观察AAV载体是否还在持续表达凝血因子，并防止表达沉默，蛋白降解或通过细胞周转损失表达的因子。
这将是至关重要的，因为AAV的抗体可能会用相同的载体成功重新给药。同样，相当一部分患者群体已经于这些病毒载体，因此体内具有预先就存在的抗体。
未来对这些疗法的改进可能包括为预防宿主免疫而设计的载体【11】。此外，通过基因编辑【12】将AAV载体编码的转基因靶向整合到基因组中，作为确保在单一载体剂量后持续表达的策略，最近已进入血友病B和其他酶缺陷的临床实验中。
在这些研究中的安全性和有效性不仅对于血友病的治疗是有希望的，而且对基因治疗领域的总体前景也有贡献。 鉴于最近的其他基因治疗取得的巨大成功，包括眼睛和中枢神经系统的基于AAV的治【2】，这一点尤其如此。 鉴于最近的成功和学术界和商界的兴趣日益增加，没有理由相信未来基因治疗兴起的速度会放缓。
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