众所周知的是，天然核苷酸由腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶4种碱基排列而成，在DNA双链之间，腺嘌呤和胸腺嘧啶，鸟嘌呤和胞嘧啶相互配对，形成双螺旋结构。不同的碱基序列承载着不同的遗传信息，最终合成变化万千的蛋白质。
然而，部分研究者认为，核苷酸由4种不同的碱基构成，数量有限，从而了DNA和RNA的功能。非天然的碱基对系统可以增加核酸碱基的种类、扩展遗传信息，实现遗传信息的“”，从而打破受天然存在碱基的数量，实现基因工程技术的突破。
为此，一些研究者构建了非天然型碱基对。在早期的思中，考虑到天然碱基依靠所含氢原子的结合而两两配对，因此研究和开发以氢原子为纽带结合的人造碱基自然成为重点。最早的研究者于1990年就不同于天然型碱基对的氢键模式开发出数种非天然型碱基对——异鸟嘌呤—异胞嘧啶 (isoG-isoC)和黄苷—二氨基嘧啶[Piccirilli JA, Krauch T, Moroney SE, Benner SA. Enzymatic incorporation of a new base pair into DNA and RNA extends the genetic alphabet. Nature, 1990,343(6253):33-37]，后来非天然型碱基对被应用于含有该碱基对的DNA片段的PCR扩增和序列分析。然而，这些研究的局限性在于，非天然型碱基对的保真度不高，且操作过程复杂。也就是说，科研人员必须DNA在经过了数十亿次的复制之后还能够保留这些非天然碱基对，否则非天然碱基最终会被“稀释”。
保真度不高的重要原因之一在于，非天然碱基对很容易与天然碱基对结合，从而使得非天然碱基对失去了传递新遗传信息的可能性。对此，研究者作了进一步的改进，其中的基本思就是与天然碱基依靠所含氢原子的结合而两两配对相区别——不通过氢原子结合，构建非天然碱基对。其中的典型由美国加利福尼亚州斯坦福大学的化学家Eric Kool取得(Morales JC1, Kool ET. Efficient replication between non-hydrogen-bonded nucleoside shape analogs. Nat Struct Biol, 1998,5(11):950～954)。在该研究中，Eric Kool用氟原子取代了天然碱基中的氧原子，辅以其他必要的改进，使得合成的非天然碱基对(被简称为碱基F)具有了类似天然碱基(T)的形状，但这些非天然核苷酸在配对时缺乏疏水性碱基，因而无法形成氢键——不过，这也证明了拓扑结构的互补性，比氢键的相互作用更为重要。Eric Kool曾就此作比喻，“这就好像钥匙和锁的关系，只要它们之间的形状匹配就能打得开，不在乎是原装的钥匙还是后来另外配的钥匙。”
一些研究者，也曾以邮件等形式对Eric Kool的做法进行了反驳，认为氢键是形成双螺旋结构的关键，“DNA复制不需要氢键”的设想很不现实。
此后，斯克里普斯研究所的化学生物学家Floyd Romesberg等，以苯(benzene)和萘(naphthalene)为原型，构建一系列疏水性碱基对，并对60种碱基形成的3 600种配对形式进行了筛选，使碱基对被DNA聚合酶加入到核酸链当中。然而，随着核酸链的延伸，这些人工碱基又必须表现出亲水性的一面才能够接受氢键。
2006年，日本理化研究所和东京大学的研究人员，合成了两种疏水型碱基“Ds”和“Pa”，“Ds”比天然的腺嘌呤和鸟嘌呤大，“Pa”则要小于天然的胸腺嘧啶和胞嘧啶。研究人员还对“Ds”和“Pa”碱基对的性能进行了测试，结果两种碱基准确配对的概率在复制过程超过99.8%，在过程中超过95%。
此外，日本横滨RIKEN系统及结构生物研究中心的化学家Ichiro Hirao在读过James Watson于1968年写的《双螺旋》(The Double Helix)后，就一直有设计非天然碱基的设想。2011年，其研究组合成了具有人工疏水碱基对Ds和Dioli-Px的DNA序列，其在每次复制时的保线%。
同年，美国佛罗里达州应用进化基金会的Steven Benner(即前文提及的1990年的研究者)构建的可以形成氢键的P-Z碱基对，在每次复制时的保线%。Romesberg团队优化后的NaM-5SICS碱基对，保线%。
除非天然的碱基对研究外，Steven Benner等人还认为聚合酶也是问题的关键，所以必然构建非天然的聚合酶。在这一方面，已经有不少研究者(如英国的化学生物学家Philipp Holliger等)对其作。
非天然的碱基对的研究，无疑会促进人类对于生命科学的理解进步。而在具体的产品应用方面，在病毒检测及等领域，西门子等企业已经就病毒检测及开展了研究。随着Romesberg团队此次开发的新的非天然碱基的复制和研究获得成功，使用非天然氨基酸合成新蛋白等应用的序幕也将拉开。
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