多发性硬化(multiple sclerosis, MS)临床特点(表型)的准确描述对于相互交流、预后评估、临床研究设计和纳入、治疗策略制定等是很重要的。1996 年发表的标准化描述是基于由国际 MS 专家提供的、仅根据资料的临床表型制定的，在当时取得了一见;但是缺少影像学和生物学相关因素。
随着对 MS 和其病理学认识的不断深入，加上普遍认为原有的描述法可能不能充分反映最新发现的 MS 临床特征，促使 MS 临床研究国际咨询委员会进行对 MS 疾病表型的再评估。
由于能针对不同临床表型提供客观依据的影像学和生物学标记尚缺，笔者修正后的描述法应考虑疾病活动性(基于临床复发率和影像学发现)和疾病进展性。如何进行未来研究以更好描述疾病表型的策略也在本文概述。
本文由西奈山伊坎医学院的 Lublin 教授执笔，发表在近期的 Neurology 上。现将全文翻译，以飨读者。
1996 年，美国国家多发性硬化学会(NMSS)多发性硬化临床研究咨询委员会(Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclerosis)定义了 MS 临床亚型分型。这些分型定义为描述 MS 的不同临床特点提供了一致的术语表达，并突出了缺乏一见或意义含糊的部分。
上述分型的基本思想是满足通过自然史和人口学研究定义分组患者的清晰性和一致性要求，增强临床研究的同质性，并使临床医师和 MS 患者之间的交流明晰。
委员会为 4 种 MS 临床特点作出了标准化定义：复发缓解型(RR)、继发进展型(SP)、原发进展型(PP)和进展复发型(PR)。不久之后又摒弃复发进展型 MS(relapsing-progressive MS)这一术语，因其含义模糊，并与其它亚型重叠。
同时还将原有术语慢性进展型(chronic progressive)替换为更的术语：SP 和 PP。针对良性 MS 和恶性 MS 也作出了定义。当时这些表型描述法被认为涵盖了 MS 临床亚型的广泛疾病谱，但是也认识到上述描述法应随时间流逝而修订。
1996 年分类法迅速应用于临床实践，并在几乎所有随后的 MS 临床研究中成为入选标准;该法还在一定程度上用于指导对新疗法的监管审查和许可。有时将该描述法简单混为复发型(包括 RR、SP 和 PR)和进展型(包括 PP、SP 和 PR)，主要区别患者是以复发为主还是以进展为主，虽然上述区别从未清晰划分。
1996 年分类法一经提出，就有人认识到该法是基于 MS 专家的主观观点，缺乏客观的生物学支持。MRI、生物学和其它相关标记物的缺位使得与 MS 临床特点明确相关的知识不足。
1996 年分类法的作者们指出，随着影像学和生物标记物研究的发展，未来上述因素可能对该法的修正和补充产生影响，改变纯粹依靠临床特点进行定义的情况;并且 MS 的临床特点分型应随之重新定义。
2011 年，委员会和其它专家(The MS Phenotype Group， MS 表型组)重新评估了 MS 表型，探讨了临床、影像学和生物标记物上的进展。2012 年 10 月，笔者们开会回顾了 1996 年分类法，决议已有足够的进展，更新原有分类法。会议的具体目标如下：
1. 重新评估了 1996 年分类法，明确是否能够制定更好的分类法，包含改良的临床描述术语、MRI 和其它影像学技术、体液生物标记物的分析、以及包括神经生理学在内的其它分析方法。
1996 年分类法已经成为标准 MS 临床实践和临床研究的一部分。MS 表型组推荐原有描述法的基本特征应予以保留，但是应加以修正和，如下文详述。
笔者注意到 MS 的诊断应在影像学和其它必要临床检验资料的基础上作出。对临床表型的评估应当基于患者现状和既往资料，指导思想则是这种评估是一个动态的过程，最初评估得出的亚型意见可能随时间推移而发生改变。举例来说，RR 亚型可能转变成 SP 亚型。
2.1. 临床孤立综合征(clinically isolated syndromes，CIS)：CIS 并未包含在最初的 MS 分类法中。现在 CIS 被认为是如下疾病的首发临床表现：表现出疑似 MS 的炎症性脱髓鞘特点，但尚未出现散发性病灶，不能完全符合 MS 的诊断标准。对疾病自然史的研究和 MS 改进疗法的临床研究均已显示 CIS 合并脑 MRI 病灶高度可能符合 MS 诊断标准。
治疗 MS 药物的临床研究显示 CIS 患者经治疗后，仅有少部分会出现继发性恶化(“临床确诊 MS”的定义事件)和 MRI 活动减少。用于 CIS 以延缓 MS 确诊过程的药物获得上市许可，更进一步明确了 CIS 作为 MS 表型谱中一员的地位。
2010 修订版 McDonald MS 诊断标准允许将仅有 1 次临床发作的患者根据 1 个病灶的客观临床(满足时间和空间多发性的标准)诊断为 MS，减少了可归类为 CIS 的患者数量。
2.2. 影像学孤立综合征(radiologically isolated syndromes，RIS)：RIS 是一种更加复杂的情况，患者仅有影像学资料显示炎症性脱髓鞘，但是无临床症状或体征。根据现行的 MS 诊断标准，RIS 在无脱髓鞘性疾病的临床的情况下，其本身不能认为是 MS 的一种亚型;因为 MRI 阳性结果可能性的。
但是，根据 MRI 所发现病灶的形态和，RIS 可增大对 MS 诊断的倾向性。若脑影像学改变高度提示脱髓鞘性病变，则能在最大程度增加未来发生 MS 临床症状的风险。无症状性脊髓病灶、钆增强可见的病灶或 CSF 阳性检查结果能增大最终确诊为 MS 的可能性。
若 RIS 患者无明显的可联系到 MS 的临床症状或体征，则应进行前瞻性随访。除非前瞻性随访得到更多有用的信息，否则 RIS 不应被视为一种明确的 MS 表型。
在大多数临床实践中，SPMS 是一种回顾性诊断，最初为复发性的疾病过程，之后为逐渐进展恶化的病史，在进展过程中伴或不伴病情急性恶化。
迄今并无明确的临床、影像学、免疫学或病理学标准以判断复发缓解型 MS(RRMS)转变成为 SPMS 的具体时间点;这种转变往往是渐进性的。这使得我们通过影像学特征或生物标记物区分这种疾病类型的能力受到。
尽管一些显示 PPMS 代表着一类独特的、非炎症性的(或至少是炎症较轻的)MS 类型，也有大量的临床、影像学和遗传学显示 PPMS 是进展型 MS 疾病谱中的一员，且任何与其它 MS 之间的差异更像是相对性的，而非绝对性的。
对 SPMS 和 PPMS 疾病自然史队列的分析证明两者预后不佳的比率相似。虽然因为无急性恶化的情况优先于临床进展，使得 PPMS 仍然应当作为一种的临床过程，但是与 SPMS 相比，PPMS 很可能不具备病理生理学上的独特特征。
虽然 MS 表型可根据现有的病情和病史分类为复发型和进展型两大类，但是这种分类不能提供持续性病程中的时间信息。MS 表型组相信对于复发型 MS 或进展型 MS，通过临床复发或影像学(钆增强、或新发 / 增大的 T2 病灶)明确的疾病活动性与性进展过程一样，均可作为有意义的附加疾病分型因素。
现有的能反映持续性炎症性或神经退行性病程的、关于疾病活动性和临床进展的可能影响预后判断、临床治疗决策、以及临床试验的设计和结局设置。
图 1：复发型 MS 在 1996 年版和 2013 年版分类法的对比：* 活动性取决于出现临床复发和 / 或 MRI 活动性(增强对比发现的病灶;至少年度检查中发现的新发或明确增大的 T2 病灶);如果不能按期评估，活动性则是“未明确的”。** 如果之后出现临床活动并符合现有的 MS 诊断标准，CIS 则变成 RRMS。
图 2：进展型 MS 在 1996 年版和 2013 年版分类法的对比：* 活动性取决于至少每年进行的检查中发现临床复发和 / 或 MRI 活动性(增强对比发现的病灶;新发或明确增大的 T2 病灶)。** 进展性由临床评估衡量，至少每年复查一次。如果不能按期评估，活动性和进展性是“未明确的”。
5.1. 疾病活动性的评估：MS 表型组推荐对复发型 MS 至少每年应通过临床标准和脑影像学标准评估一次疾病活动性。同时也推荐对进展型 MS 进行年度临床评估，但是对最佳影像学检查频度尚无一见。
因为脑和脊髓 MRI 活动性存在高度相关性，并且少见仅有脊髓影像学阳性结果而无脑影像学阳性结果，所以并不推荐进行定期脊髓影像学检查(除非已有脊髓病灶)。
笔者选择至少每年均应进行复查评估是因为这一间隔在已在临床评估中应用，但是更短或更长的检查间隔在特定的情况下可能也是合适的。对任一病例进行临床和影像学情况的评估周期均应是个体化的。
举例来说，一个 RRMS 患者在钆增强 MRI 检查中发现了新的病灶，就应当被认为是活动性 RR(图 1)。相反，“非活动性”作为表型修正型也可在同样的方式下应用，表明复发型病程的患者在这一评估周期内未出现复发、钆增强检查未见病灶活动、或未见新发 / 增大的 T2 病灶。
若患者未能按期复查，则应被认为是“未明确的活动性(MS)”。根据 MS 诊断标准，对影像学检查的技术操作和结果解读均应小心仔细，特别是在评估有无新发 / 增大的 T2 病灶时，这一点尤为重要。
“活动性”作为基本临床病程表型的修正型，其内涵使得 PRMS 分类不再成立。有急性发作事件的 PPMS 患者(符合之前 PRMS 的标准)可被认为是“活动性 PP”(PP–active)。另一方面，无急性发作事件和 MRI 改变的 PPMS 患者可被认为是“非活动性 PP” (PP–not active)。
5.2. 疾病进展性的评估：另一个新出现的临床病程的修正型，指在给定的时期内患有进展型 MS 的患者(PPMS 或 SPMS)有无疾病进展的临床，与复发无关。进展型 MS 的病情并非都按一致的方式演变，有可能在一个时期内保持稳定。
笔者认识到，无论是复发型还是进展型病程均可根据以下因素进行分类：体征和症状的严重程度、复发的频度、恶化的程度、后遗功能障碍、功能损伤。
但是需要注意，使用这种方法对活动性疾病进行进一步分类尚缺乏明确资料支持。虽然本质上，从急性复发事件中的恢复程度尚不能认为有益于确定或修正 MS 分型，可是，恢复程度的高低可作为疾病随时间恶化程度的替代因素。上述领域可对未来的研究提供丰富的立题来源。
很多研究使用术语“持续性恶化(sustained worsening)”描述临床试验的结局事件，代表患者扩展残疾状况评分量表(Expanded Disability Status Scale，EDSS)评分在一段特定时期内(通常 3 或 6 月)进行性恶化。这常被解读为对功能障碍情况恶化的一种衡量。
笔者认为，“持续性”的含义为“全病程内”，这有时并非 MS 疾病改变的特点，有产生的潜在可能。此外，在指定的时间窗内，不同功能系统可能均发生 EDSS 恶化，这符合“持续性”(的定义);但也可能出现一个或多个功能系统 EDSS 好转的同时其他功能系统 EDSS 恶化的可能。
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