CAR-T细胞疗法是一种性的血液恶性肿瘤疗法（如白血病）。然而，这种类型的治疗在实体肿瘤中成功尚未实现。肿瘤微中的免疫性（TME）的影响了继发免疫治疗的疗效。了解肿瘤微中的免疫性与T细胞的相互作用是提高疗效的关键。在这篇综述中，我们讨论在最近开发的小鼠模型中增强CAR-T细胞疗法疗效的潜力和策略。
嵌合抗原受体(CARs)是由胞外结区、跨膜区、胞内信号激活区组成的合成。胞外区来源于单克隆抗体抗原结合区域的scFV段，用来识别并结合肿瘤相关抗原。铰链区通常来源于CD8或IgG4。最后一部分是由用来激活T细胞的CD3ζ片段。第一代CAR载体只有CD3ζ区域，第二三代加入了1-2个共刺激区域。这些组分通常都使用逆病毒或慢病毒系统插入。CAR-T在活体中的功能与嵌合抗原受体的表达密度有关，并且能很大程度的影响抗肿瘤效果和CAR-T细胞在肿瘤部位乃至的作用。
然而，CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤等实体瘤中的疗效令人失望。主要原因是因为实体瘤的肿瘤相关抗原鉴别困难，有限的扩散性及肿瘤微的免疫。本文将主要介绍第三个问题的解决方案。
复杂多元的肿瘤微是早期癌症治疗的阻力。最近的研究强调了先天免疫激活自发的T细胞对肿瘤相关抗原的产生和抗肿瘤活性，在维持T细胞发炎的肿瘤表型中I型干扰素介导的细胞内的DNA传感刺痛通的激活是一种良好的标记反应的免疫疗法。
最近开发的重组肿瘤微以提高CAR-T细胞疗法的疗效，有些可能具有促进肿瘤的其他形式的免疫治疗的性。
CART细胞与化疗药物的组合可能是一个治疗恶性肿瘤的新选择。改变肿瘤微内的代谢成分只是最大限度地发挥T细胞潜能的一种可能性。针对肿瘤的免疫人群，如PGE2和/或T细胞的反应改变微可能是以提高免疫治疗的疗效的新方法。
提高抗肿瘤免疫治疗的疗效也可以针对相关的间质细胞的良性肿瘤完成（例）。这些细胞分泌生长因子、细胞因子和趋化因子、促进肿瘤生长、转移和血管生成。间质成纤维细胞活化蛋白（FAP），是一种的丝氨酸蛋白酶，在上皮癌90%选择性表达。
三个不同的研究单位都报道了使用抗FAP CAR T细胞的疗效。靶向FAP的多模式抗肿瘤作用的潜力，给出了合理的且有趣的未来的治疗方法包括带有抗肿瘤T细胞或检查站的抗基质CAR T细胞的使用。
另一个潜在的选择形成肿瘤微来提高功效的策略是刺激因素的局部,促进抗肿瘤免疫反应。在这种背景下白介素12和白介素18代表有前途的候选人。特别是,il- 12是一种炎性细胞因子,能够提高t细胞活化,Th1 CD4 + t细胞反应,CD8 +克隆扩张,和效应功能。它也能够招募NK细胞肿瘤部位,激活无活动力的肿瘤浸润淋巴细胞,调控t细胞和分泌il- 10、il - 4和TGFβ。CART细胞结合了IL - 12的分泌和抗原嵌合受体的表达。研究证明了这种方法的安全性和可行性。
另一个用来调节肿瘤微信号的可行策略是直接TGFβ,il- 10和/或il- 4信号。第一个的分泌肿瘤细胞和癌症相关的肿瘤细胞是一种了解机制逃避,il- 10、il - 4是强有力的免疫细胞因子。一种方法是在T细胞上的受体的显性负形式的过度表达。过表达anti-PSCA的第一代CAR载体和ICR导致增加体外和体内抗肿瘤活性。这种方法将T细胞的信号为刺激的信号，同时使癌细胞了一个重要的生长因子。第二代带有4/7ICR的抗原嵌合受体组合可以用来改进疗效。
肿瘤微的主要机制是发挥其免疫上调等表面受体的细胞毒性T-淋巴细胞结合蛋白4(CTLA-4)和程序性死亡1(PD-1)。这些自然调节组织内抗原受体参与T细胞激活和外围宽容。充分理解这些内在通的激活肿瘤微导致免疫疗法检查站的成功。研究发现人类t细胞缺乏时，PD-1具有至关重要的作用。除了管理免疫检查点抗体之外，另一种阻断免疫检查点的方法是使用基因工程策略。临床前数据提供了支持,证明结合CAR T细胞免疫检查点是提高疗效的方法。
CAR T细胞治疗在用于治疗某些B细胞恶性肿瘤方面已显示出令人印象深刻的潜力。尽管最近有报道使用靶向突变的KRAS基因的转移性结直肠癌的和il13rα2-targeted在多形性胶质母细胞瘤汽车CAR T细胞在恶性实体肿瘤TIL治疗，结果可能会受到各种，包括免疫肿瘤微。
事实上，微虽然创造了一个物理屏障，妨碍了后的T-细胞渗透到肿瘤的数量，但也通过信号的免疫起到了积极的作用。很多创新的策略用来克服这些挑战，包括CAR T与检查点阻断共管理，并合用其他药物，治疗，CAR T细胞靶向肿瘤基质和免疫。这些策略很多在异种移植和同系小鼠模型中已经过测试，接下来的临床试验很有必要。
基于对免疫细胞和肿瘤独特的肿瘤特征和相互作用的深入了解，临床前实验将确定这些方法的合理搭配。最佳组合可能需要反复的临床试验，以确定最安全和最有效的组合实体瘤患者。
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