为什么阿尔茨海默症等神经退行性疾病只影响老年人?为什么一些老人很早就出现老年痴呆症状，而一些百岁老人却保有完好的认知功能?一个多世纪以来，老年痴呆领域的研究主要针对的是，患者大脑中出现的异常蛋白斑块和缠结。然而人们也发现，一些老年人虽然携带异常蛋白斑块，却几乎不表现出认知衰退症状。
现在，来自哈佛医学院(HMS)的研究人员为这些长期存在的谜团找到了答案。 相关研究论文刊登在了近期出版的《自然》(Nature)上。
REST 是在胎儿大脑发育时活跃的调节因子，研究人员发现它能在老年脑中重新启动，为衰老神经元提供，应对包括异常蛋白在内的有害影响。这项最新研究显示，在阿尔茨海默症和轻度认知障碍的患者中，大脑关键区域缺乏 REST 。
论文资深作者、 哈佛医学院遗传系教授 Bruce Yankner 博士指出：“与神经退行性疾病有关的异常蛋白累积，还不足以造成老年痴呆。大脑应激反应失效是另一个重要因素。” Yankner 在上世纪九十年代最先描述了， β 淀粉样蛋白在阿尔茨海默症中的毒性作用。
调节因子REST分别在年轻人的大脑(左)、正常老化的大脑(中)以及阿尔茨海默症患者的大脑(右)中的活跃程度
在此之前人们普遍认为，婴儿出生以后大脑中的 REST 就会慢慢停止活动。(机体其他部分的 REST 依然活跃，可防止一些癌症和其他疾病的发生)后来哈佛医学院的 Tao Lu 发现， REST 也是老年脑中最活跃的调控子。
Yankner 解释道：“在人的一生中，大脑细胞什么时候最为脆弱?一个是胎儿发育阶段，那时神经元损失会造难性的后果。还有一个是老年阶段，因为大脑中着氧化压力和错误折叠的蛋白。机制出现在这两个阶段很有意义。”
研究人员发现， REST 可以关闭促进脑细胞死亡和引起阿尔茨海默症病理学特征的基因(例如淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结)，启动帮助神经元应对压力的基因。
体外实验显示，去除 REST 会使神经元对氧化压力和淀粉样蛋白更加。而 REST 能够清除造成氧化压力的基，并为神经元提供。随后，研究人员构建了大脑缺乏 REST 的基因工程小鼠，并对其进行了观察。
Yankner 表示：“小鼠在青年时期是正常的，但它们衰老后，大脑海马体和皮层的神经元开始死亡。这说明 REST 对于老年大脑的神经元至关重要。”此外，研究人员还在线虫体内发现了 REST 的等价物，说明其功能在之间是保守的。
研究人员指出，在正常的老年大脑中 REST 是活跃的。他们发现，患有轻度认知障碍的人，大脑中的 REST 出现了早期衰退。而阿尔茨海默症患者的大脑中，几乎没剩下什么 REST 。
体外细胞实验显示，当受到压力的神经元彼此发送信号时， REST 就被激活。这些在细胞质中生成的 REST ，必须被运送到细胞核才能发挥作用。在阿尔茨海默症中， REST 未能进入细胞核，而是被自噬。这种现象也出现在其他涉及老年痴呆的神经退行性疾病中。
研究人员指出，在上述疾病中， REST 与异常蛋白一起被扫进了细胞的垃圾箱。Yankner 表示：“ REST 进入细胞核，可能是 REST 功能障碍的最初阶段。实验模型显示，这会让神经元对各种压力和毒性蛋白更加，”
目前，旨在降低 β 淀粉样蛋白水平的临床试验并未取得显著成功，而这项研究为人们提供了解读阿尔茨海默症的新途径。 Yankner 认为可以尝试用药物靶标 REST 。例如，实验显示锂可以促进 REST 功能。
人们很久以前就注意到，一些老年人虽然具有阿尔茨海默症的病理学特点，却并未患上老年痴呆。为了理解这一现象， Yankner 对两组样本进行了比较，一组具有阿尔茨海默症的病理学特点并且出现了痴呆，另一组具有同样的病理学特点却并未出现痴呆。研究显示，第二组神经元细胞核中的 REST 比第一组高三倍多。
此外，研究人员还发现，在 90-100 岁认知健全的老人中 REST 水平最高，尤其是在对阿尔茨海默症的大脑区域。衰老模型的研究还显示， REST 提高了一些长寿基因的表达。
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