摘要: 2014年3月13日，著名医学《柳叶刀》(The Lancet)发表了目前最大的一项表观基因组范围关联研究(epigenome-wide association studies，EWAS)，该研究发现了一种新的表观遗传机制，可能在介导一些超重不良影响 ...
2014年3月13日，著名医学《柳叶刀》(The Lancet)发表了目前最大的一项表观基因组范围关联研究(epigenome-wide association studies，EWAS)，该研究发现了一种新的表观遗传机制，可能在介导一些超重不良影响(如糖尿病)的过程中，发挥重要的作用。
本研究的负责人、莱斯特大学心脏病教授Nilesh Samani指出：“肥胖会增加心脏病、糖尿病、癌症和许多其它的问题，但是我们对于肥胖增加这种风险的机制还知之甚少。基因只能解释一部分。DNA变异或因素(如饮食、压力和接触化学物质)所引起的表观遗传变化，能够影响基因的作用方式(和关闭)，也可能影响疾病的易感性。”表观遗传变化可引起一些疾病，如：表观遗传学变异或可解释慢性肾病。
在这项研究中，Samani及其同事着眼于身体质量指数(body mass index，BMI)有关的DNA表观遗传变化，BMI是一种被广泛使用的肥胖衡量尺度。研究人员还检测了DNA甲基化(DNA methylation)——一种特殊类型的表观遗传变化。DNA甲基化涉及到DNA上的特定(称为胞嘧啶碱基)，由甲基化化学基团修饰。
研究人员从459名欧洲血统的人身上采集了全血DNA样本，在基因组范围内的超过351,000个位点上，利用基因芯片技术检测甲基化水平，并确定了5个位点，这些位点的甲基化水平与BMI有关。
然后，研究人员在另外两组欧洲血统患者中验证了这些结果。结果，位于HIF3A基因附近的3个甲基化位点(cg22891070、cg27146050和cg166772562)与BMI之间具有密切的联系，表明这是一个真正与重量变化相关的DNA修饰。
研究人员发现，在最显著的位点(cg22891070)的甲基化每增加10%，BMI就会增加3.6%。相比之下，一个已知肥胖风险基因FTO的等位基因，可引起BMI较为温和的增加。
他们继续表明，在一组女性双胞胎脂肪组织(直接与肥胖相关的组织)的DNA中，HIF3A基因位点上的甲基化变化也与BMI有关，但是来自皮肤组织的DNA却没有这种相关性。进一步的研究表明，HIF3A的甲基化变化，可能是体重增加的一个结果，而不是原因。
Samani教授指出：“关于HIF3A甲基化和BMI之间关系的发现，让我们相当意外。HIF3A是缺氧因子(hypoxia inducible factor，HIF)的一个组成部分，这个蛋白能够细胞中的氧含量，并试图通过影响许多基因的表达来弥补低水平。这很明显，当某人变得更加肥胖时，HIF3A甲基化也会日益发生改变，这带出了一种可能性——HIF可能也参与介导超重的一些不良影响。”
他总结道：“还需要进一步的研究来了解，肥胖如何以及何时影响HIF3A甲基化，以及后果是什么，但是最终这些结果可能会带来新的疗法，可以解决肥胖对健康的不良影响。在更广泛的层面上，我们的研究表明，DNA表观遗传变异可能参与常见疾病的新机制。”
埃克塞特大学的Therese Murphy和Jonathan Mill在一篇评论中这样写道：“这项研究代表了肥胖相关研究和表观遗传流行病学的一个重要进展。BMI是人口表观遗传学研究的一个很好的表型：它是在大多数阵列研究中定期收集的一个精确测量值。表观遗传学分析新工具的广泛使用，意味着根据相似方法在遗传学中取得的，我们也能进行大型协作EWAS元分析。是否EWAS在其它临床表型——尤其是在更难接近的组织例如大脑中表型一样成功，还是更为直接地受混杂因素如细胞异质性、和药物影响，还有待于研究。”
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