斑马鱼帮助发现致命性心肌病治疗药物

  最近,研究人员利用斑马鱼模型,确定了一种药物化合物,似乎能逆转致心律失常性心肌病(ACM),这种遗传性疾病,是年轻人猝死的主要原因。由贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)和布莱根妇女医院的研究人员带领的这项研究,为这种疾病的新疗法开发,提供了关键的第一步,而目前这种疾病还没有预防性的治疗方法。相关研究结果发表在2014年6月11日的《科学医学》(Science Translational Medicine)。

  本文通讯作者、BIDMC 病理系主任、哈佛医学院病理学教授Jeffrey E. Saffitz博士称:“对于某些人来说,ACM并没有症状或标志,这意味着,疾病的第一次、也是唯一一次表现,就是突然死亡。”在全球,这种疾病影响大约5000个人当中的1个人,经常会35岁以下的年轻人。

  ACM会损害心室肌肉,所以,随着时间的推移,心室肌肉细胞就逐渐被脂肪沉积和纤维化所取代,导致患者特别容易发生心律失常。一旦发生心律失常,心跳就变得快速而不稳定,会造成患者眩晕或崩溃,最严重的是心脏性猝死。

  Saffitz解释说:“目前还没有任何药物,能够可靠地防止心律失常和ACM猝死。”表现出频繁心律失常或经历反复晕厥的患者,被认为处于猝死的风险,要经常接受一种自动心脏除颤器(ICD)移植,来持续地监测心律,如果它检测到可能的致命性心律异常,就给心脏提供一次冲击。

  Saffitz补充说:“虽然ICDs可以生命,但它们非常昂贵,会对患者产生严重的负担。等待危及生命的心律失常发展,然后依靠这种设备,通过提供一次痛苦的心脏冲击,来心肌病,并不是控制这种疾病的理想方法。我们必须找到能在最开始心律失常发生的药物。”

  为了确定这种疾病背后的机制,并寻求预防其发生的潜在药物,本文共同资深作者、布莱根妇女医院心血管医学部门的遗传学家Calum A. MacRae博士,研制出一种可筛选的ACM斑马鱼模型,其斑珠蛋白(plakoglobin,已知可在人类中引起ACM)编码基因中具有一个人类突变的心肌性表达。斑马鱼可以快速发育,并能大批量生产,研究人员利用它,可以仅在胚胎发育48小时后,观察到心脏疾病的明确。

  然后,他们进行了高通量筛选,检测了4800种化学品,来寻找疾病表型的剂。他们发现,一种化合物SB216763,表现出超群的能力,能或逆转鱼类中的这种疾病。有了这一新信息,研究人员通过研究两种ACM哺乳动物模型,和来自ACM患者干细胞的心肌细胞,验证了他们的研究结果。

  Saffitz称:“我们发现,一个小(SB216763),可以逆转心室肌肉细胞损伤和ACM的心律失常成分。”这些新的发现,提供了强有力的表明,这些复杂的疾病过程与一种共同的机制相关联,这一机制似乎与关键蛋白到闰盘点(细胞间粘附)之间的运输缺陷有关。

  Saffitz表示:“这也表明,我们发现了一种以新机制为基础的抗心律失常药物,该药物可以或逆转ACM心脏细胞电生理学的主要异常。这项工作表明,有可能在鱼类中模拟一种复杂的人类疾病,利用大化合物库的高通量筛选,来发现有效的新药物,并为未来将这些药物应用于临床所做的化学生物学工作,奠定基础。”

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