盲人骑瞎马：阿尔茨海默药物临床失败率高达99.6%

　　今天克利夫兰临床中心的Jeffrey Cummings公布了一项对2002-2012年间阿尔茨海默药物临床研究的分析。结果发现高达99.6%的临床实验以失败告终。

　　不仅失败率高的惊人，在研药物也少的可怜。现在仅有80个药物在进行100个临床实验。这和抗癌药研发力度不可同日而语。阿尔茨海默并非罕见病，也不象糖尿病那样通过生活方式的改变就可以控制。现在全球约有4400万阿尔茨海默病入，据估计仅美国一个市场到2050年就可达5000-10000亿美元。

　　阿尔茨海默虽然是个非常大的疾病，但研究投入却不高。美国国立卫生研究院的预算是6亿美元，仅是抗癌药研究的10%。这和游说和消费者组织的工作不得力有一定关系，但更主要的是这个疾病十分复杂。我们对阿尔茨海默的发病机理几乎一无所知。如果象有些讲的那样阿尔茨海默在出现症状之前很久就已经发生，那么药物控制得在很早开始。这使临床实验十分昂贵因为你得大批无症状、但高风险病人很长时间。

　　现在阿尔茨海默病理的核心是淀粉状蛋白，但针对降低淀粉状蛋白(尤其是Ab42)的药物却没有显示应有疗效。去年礼来的gamma-secretase剂Semagacestat不仅没减慢疾病恶化速度反而加快某些病人的恶化。

　　施贵宝的同类药物Avagacestat也在去年因疗效欠佳而停止了临床开发。其它清除Ab42的药物包括辉瑞和强生的淀粉状蛋白抗体Bapineuzumab和礼来的Solanezumab，但在大型三期临床实验中均未显示可靠疗效。

　　礼来在综合分析两个失败的三期临床后认定Solanezumab在早期病人有一定疗效，所以开始了第三个针对早期病人的三期临床实验。很多专家认为正是这种豪赌行为导致阿尔茨海默药物的高失败率。

　　另一个在三期临床的关键产品是默克的BACE剂失MK-8931。这个药物虽然降低90%的CSF淀粉状蛋白浓度， 但无论MK-8931或其它BACE剂并没有在小型二期临床实验中显示能改善阿尔茨海默疾病症状。

　　99.6%的失败率显然不可持续，这和买彩票差不多了。但这也说明阿尔茨海默安慰剂效应较小，实验背景干净，否则假阳性也应该有几例。阿尔茨海默药物研究说明如果一个复杂的科学问题无法简化为若干可以分步解决的小问题则会严重阻碍解决办法的发现。

　　如果我们对阿尔茨海默的生病机理了解更充分，或有可靠的生物标记，药物的疗效不必到三期临床去发现，或知道那类药物更适合那类病人，或知道应该从什么时候开始给药，这类新药的发现则会更有逻辑、经济上也会令制药工业更能承受。所以制药工业不能只看阿尔茨海默的巨额回报，也要考虑现在技术的局限。

　　这令我想起在有机化学的童年时代，Perkin仅根据量的计算设计用3的丙烯胺基甲苯缩合去合成奎宁。在有机化学高度发展一百多年后的现在看，这个合成计划无异于痴人说梦，但在当时这却是最合理、最有可能成功的解决办法。估计100年后人们回顾MK8931和Solanezumab就和看当年Perkin合成奎宁的设计差不多。