周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）是一类丝/苏氨酸激酶，其通过与细胞周期素D结合，可调节细胞由G1期向S期的转换。在很多肿瘤中，都存在“cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通”异常。这条通的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得优势。因此，对其干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一，而针对该靶点的药物研发目前正是一个热门。
辉瑞的帕布昔利布（palbociclib）是该类药物中的首款药物，这款药物于2015年3月2日获FDA批准治疗晚期（转移性）乳腺癌。诺华的Ribociclib于2017年3月13日获FDA批准用于绝经后晚期乳腺癌女性。目前研发进度较快的还有礼来的Abemaciclib，这款药物正处于3期试验中，其目标适应症定位为转移性乳腺癌与非小细胞肺癌。另外恒瑞制药向CFDA申报一款该类药物SHR-6390于2015年10月获临床批件。本文旨在介绍CDK4/6剂药物在乳腺癌中的应用，以及有什么好的方法来评价其用于治疗乳腺癌的效果。
CDK4/6剂帕布昔利布或Ribociclib在转移性乳腺癌临床试验中获得了强大的无进展期获益，这些结果也为研究该类药物用于早期乳腺癌提供了动力。目前正有这些药物的辅助疗法研究在进行中，但获得结果尚需时日。据Hurvitz博士称，在有良好前景新药的评价中越来越多地用到新辅助疗法试验，Hurvitz博士是加利福尼亚大学医学院的一名副教授，同时担任大卫格芬医学院乳腺癌临床研究项目的主任。
在2017年的迈阿密乳腺癌会议上，Hurvitz博士阐述了如何在新辅助疗法试验中对CDK4/6剂进行评价，以及如何利用增殖标志物Ki67对应答结果进行评价。她还预想这些药物的应用会超出激素受体阳性、HER2阴性亚组患者。
对CDK4/6剂新辅助疗法来说，其病理学完全缓解的获得及其与无事件及总期的相关性在乳腺癌治疗中是有意义的。新辅助疗法可以让研究人员进行体内分析，以获得治疗期间发生的变化，这也可以预测更长期的缓解或治疗抵抗。
然而，在激素受体阳性、HER2阴性亚组患者中，病理学完全缓解的预后影响相当微弱。“我们仍能看到病理学完全缓解与长期结果之间的相关性，但获得病理学完全缓解的几率在这一亚组常低的，”Hurvitz博士如是指出。“在这些患者中，会有更好的方法了解肿瘤正在发生的变化吗？”
基于IMPACT研究的数据，Ki67可作为这样的标志物。在接受术前三苯氧胺、阿那曲唑或两者都有的治疗患者中，Ki67从基线值到治疗两周后的变化与无复发期相关。“根据这一点，我们开始知道Ki67的变化在这一疾病亚组中可能是评价激素相关治疗药物的一个比较好的方法，”她评论称。Hurvitz博士阐述了Ki67检测在帕布昔利布和Ribociclib的两项小规模新辅助疗法研究及Abemaciclib的一项较大规模研究中的应用。
Ma等人在阿那曲唑+帕布昔利布的一项2期研究中应用了Ki67，该研究有43名受试者。初始治疗后1个月，合并用药患者中60%的人达到完全细胞周期阻滞（活组织检查Ki67 < 2.7%），相比之下，仅使用阿那曲唑治疗的患者这一比例为26%。术前4周停止使用帕布昔利布的患者其Ki67水平经历了反弹，但在那些直到手术时还在继续使用帕布昔利布的患者中，这种反弹比较温和。
在13名患者参与的Ribociclib+来曲唑新辅助疗法研究中，Hurvitz对Ki67也进行了评价。Ribociclib治疗患者中，Ki67的下降水平> 92%，而那些仅使用来曲唑的患者其Ki67下降水平为69%。Ribociclib治疗患者中，磷酸化的视网膜母细胞瘤也减少，但在仅使用来曲唑的患者中增加。“从这一点看，这不是临床有用的信息，但这确实让我们知道CDK4/6剂使用后发生了什么，”她评论称。
更大规模的2期neoMONARCH研究在223名使用Abemaciclib、阿那曲唑或两药都使用的激素受体阳性、HER2阴性患者中评价了Ki67水平的变化。被随机配给Abemaciclib或合并用药的患者，其Ki67有明显更大幅度的降低，第15天时有明显更多的患者达到完全细胞周期阻滞。Hurvitz博士在2016年的圣安东尼奥乳癌研讨会告了这些结果。
合并用药组Ki67水平平均下降92.6%，Abemaciclib单药治疗患者Ki67水平平均下降90.6%，阿那曲唑治疗患者为63.2%。在三个组观察到的完全细胞周期阻滞分别为58.8%、66.1%和14.8%。合并用药组观察到的放射反应为54.7%。
作为研究的一个要素，研究人员检查了肿瘤的微，特别检查了整个治疗过程中T细胞浸润情况。使用Abemaciclib时，他们观察到肿瘤分化程度增加，CD3阳性T细胞及CD8阳性细胞毒性T细胞总数增加，没有免疫T调节细胞的负。CDK4/6剂可能刺激免疫浸润的事实可能会催生这类药物与免疫疗法的合并用药。这一概念目前正在检验中。
最新评论