在一项展现半合成性药物设计的应用潜力的研究中，研究者们将一种对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)抵抗力较弱的现成抗菌素进行了结构上的修饰，从而创造了一类有效的抗结核新型药物。
开发出有效的结核病治疗药物是一个让人倍感压力的工作。很少有药物开发者们能够成功地筛选出可致病性结核分枝杆菌生长的物质，即便成功地筛选出一些物质，也难以将这些物质优化成药物样，这是因为结核杆菌具有难以渗透的细胞被膜。即使在动物模型和早期临床试验中使用具有应用前景的物质，也没有什么预测价值;而且目前结核病治疗方法的疗程很长，它的安全性障碍比其它大多数细菌感染的治疗方法要高得多。
因此，一种引人注目的策略是：重新利用那些能够安全有效地治疗其它感染的、但抗结核活性较弱的现成抗菌素。这一策略正是Lee等人在《自然-医学》(Nature Medicine)上发表的一篇报告的核心所在。
Lee等人将研究集中在大观霉素(spectinomycin)上，这是一种从链霉菌(Streptomyces)中分离出来的天然产品;长期以来，大观霉素可以安全地治疗那些对青霉素过敏(或有耐药性)的淋病患者。核糖体是一种由蛋白质和RNA组成的、在进化上高度保守的复合体，是细胞进行蛋白质翻译所必不可少的元件。尽管大观霉素可以靶向于细菌的核糖体，但是它对结核分枝杆菌的抵抗力却非常弱。其它蛋白质翻译剂被广泛地用于抗结核化疗中，例如链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)和阿米卡星(amikacin)，但是它们与核糖体的结合部位却不同于大观霉素的结合部位。
Lee等人利用大观霉素中能与细菌核糖体结合的晶体结构，以及一种细菌外排泵存在缺陷的、对大观霉素的性增高的结核分枝杆菌突变菌株，生产出了一种名为spectinamides的大观霉素衍生物，这种衍生物在体外实验和小鼠实验中均展现出了强效的抗结核能力。Lee等人根据大观霉素结合到细菌核糖体的共结晶结构，推断出药物的哪些部位是关键的结合部位，而哪些不是;随后他们主要关注那些非结合部位，对大观霉素这种天然产品进行化学修饰，使其能够通过降低药物的外排量来增加对细菌的抵抗力。他们通过比较修饰后的化合物对野生型细菌和外排量降低的突变型细菌的作用效果，来评价化学修饰对外排量的影响，并且利用不同的体外测定方法来检测修饰后的物质与细菌核糖体的结合能力。
长久以来，药物开发商们一直对天然产品爱恨交加。一方面，相对于那些在大多数制药公司所汇集的大型化合物文库中较为典型的、完全由人工合成的小而言，天然产品结构的复杂性和立体性使得天然药物有更多的机会能够高度性地紧密结合到潜在的治疗靶点上(图1)。许多天然产品已经演变成细菌其它细菌的有力武器，而这种进化“战争”的有效利用则非常具有吸引力。另一方面，大部分天然化合物都缺少一些理想的药理学特性，无法直接利用，因此需要经过一种名为半合成(semisynthesis)的化学过程，天然化合物才适合成为药物。这种半合成过程极其复杂，药物开发商们需要投入大量的精力和资金去了解母体的化学特性，进而才能够系统地探索出母体能够进行哪些修改。
图1 天然化合物的复杂性。a， 几十年以来，制药公司们一直将结核病治疗药物开发工作的重心集中在完全由人工合成的药物(例如异烟肼与乙胺丁醇)上，这些药物价格低廉，且易于生产。b， 然而，天然产品(例如利福平)的复杂结构比合成药物的简单结构更具优势，例如能更有效地结合于治疗靶点上。Lee等人对大观霉素的研究可以说明以下问题：随着我们对药物代谢和蛋白质结构的认知度的不断增加，改变天然化合物的半合成过程将如何成为一种有效且效率更高的、完成化学合成过程的方法。
目前，致力于结核病治疗药物开发的科学家们将研发的重点放在了筛选和优化人工合成的小型上。Bedaquiline就是其中一种，它在2012年时获得了美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)的批准，是近40年内首个获得批准的、用于治疗结核病的药物。然而，在这过去的40年里，所有获得批准的抗菌药物中大约有四分之三的药物都是由天然产品经过半合成加工后所产生的。
毫无疑问，迄今为止结核病化疗所获得的最大进步实际上是：在20世纪70年代时将利福平(rifampicin)添加到由多种药物组成的“鸡尾酒”中。在尚未加入利福平之前，需要用两种或三种不同的药物联合治疗18-24个月，才能够实现结核病的灭菌治疗。但是当英国医学研究委员会(British Medical Research Council)在非洲进行了一系列具有里程碑式的临床试验后，抗结核感染的标准治疗方法就变成了用四种药物(其中包括利福平)联合治疗六个月。利福平的研发起点是由地中海诺卡氏菌(Nocardia mediterranei)代谢物所组成的一种复杂混合物;1957年法国Lepetit制药公司分离出了这种混合物。它与汽巴嘉基(Ciba-Geigy)制药公司(总部位于)联合起来，耗费了8年的时间才充分地了解各种与利福平有关的代谢物及其化学性质，进而才开发出一种口服有效的类似物，这种类似物随后成为新的短程化疗方案的基础。
Lee等人所描述的并不是“新一代的利福平”，但是他们的文章却具有两个令人兴奋的特点，能够鼓励人们在结核病药物开发过程中付出更多的努力，对天然产品进行半合成性修饰。第一个特点是：Lee等人充分利用晶体学的最新研究进展来指导自己制定出天然产品的修饰策略。这使得他们能够重点采用几种化学修饰方法，而不是采用过去所用的、效率低下的经验主义方法(例如，在以下问题还未弄清楚之前，就对数百种利福平类似物进行全面探寻：哪些部位在进行修饰后不会完全失去生物学活性?)。第二个特点是：Lee等人利用我们对药物外排在结核病中的重要作用的认知，来评估修饰后的化合物的功效。该研究所实现的概念验证将会把结核病治疗药物开发商们的兴趣转移到天然产品上，使他们将天然产品作为有效可行的药物研发起点。
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