Cell Metab：提高人体耐力还需锻炼吗？药物GW1516或就足矣

　　每周似乎都会出现跑步有益健康的新故事。这太好了，但是如果你不能够跑步，将会怎样？对老年人、肥胖者或者其他的运动能力受限的人而言，有氧运动的益处一直都是遥不可及的。在之前的研究中，来自美国沙克生物医学研究所的研究人员已鉴定出一种由跑步激活的基因通。如今，在一项新的研究中，这些研究人员发现了如何利用一种化合物充分地激活久坐的小鼠体内的这种基因通，从而模拟锻炼的有益效果，包括增加的脂肪燃烧和耐力。它不仅加深我们对有氧耐力（aerobic endurance）的理解，而且也给心脏病、肺部疾病、2型或其他健康问题的患者提供利用药物实现这些益处的希望。相关研究结果发表在2017年5月2日的期刊上，论文标题为“PPARδ Promotes Running Endurance by Preserving Glucose”。论文共同通信作者、沙克生物医学研究所研究员Ronald Evans说，“众所周知，人们能够通过训练改善他们的有氧耐力。我们提出的问题是：耐力是如何发挥作用的？如果我们真地懂科学，那么我们能够利用药物代替训练吗？”发展耐力意味着能够更长时间地维持有氧运动。当人们变得更加健康时，他们的肌肉从燃烧碳水化合物（葡萄糖）转换到燃烧脂肪。因此，研究人员猜测耐力是人体中增加的脂肪燃烧能力的体现，不过这个过程的详细信息一直是未知的。Evans团队之前对PPARD基因的研究提供了有趣的线索：经基因而永久性地激活PPARD基因的小鼠变成长跑运动高手，抵抗体重增加，而且对胰岛素具有高度的反应性---所有的这些特征都与身体健康相关联。Evans团队发现一种被称作GW1516的化合物类似地激活PPARD基因，重现了正常小鼠中的体重控制和胰岛素反应性，这也是在这些经过基因的小鼠中观察到的。不过，GW1516并不影响耐力（这些小鼠能够奔跑多长时间），仅当它与每天锻炼结合在一起时才会影响耐力，这会使得利用它替换锻炼的目的落空了。在当前的这项研究中，Evans团队让正常小鼠在更长的时间（8周而不是4周）里服用更高剂量的GW1516。服用这种化合物的小鼠和通常久坐的小鼠都接受踏板运动测试以便观察它们在筋疲力尽之前能够跑多久。对照组小鼠在筋疲力尽之前能够跑大约160分钟。然而，服用这种药物的小鼠能够跑大约270分钟，增加了大约70%。对这两组小鼠而言，当血糖（血液中的葡萄糖）下降到大约70 mg/dl时，它们就会筋疲力尽，这提示着血糖较低导致疲劳。为了在水平上理解其中发生了什么，Evans团队比较了这两组小鼠的一种主要肌肉中的基因表达。他们发现作为对这种药物作出的反应，975个基因的表达发生变化，要么它们的表达发生增加，要么它们的表达受到。表达增加的基因调节脂肪降解和燃烧。令人吃惊的是，受到的基因与降解碳水化合物获得能量相关联。这意味着在锻炼期间，PPARD通葡萄糖为肌肉提供能量，这可能是为大脑保存葡萄糖。激活脂肪燃烧要比葡萄糖燃烧花费更长的时间，这就是为何人体通常燃烧葡萄糖的原因，除非它有力的理由不燃烧葡萄糖，比如在高能量消耗期间维持大脑功能。尽管肌肉能够燃烧葡萄糖或脂肪，但是大脑偏好葡萄糖，这就解释了为何“突然跑不动了”的跑步者当耗尽他们的葡萄糖供应时会经历身体疲劳和疲劳。论文共同通信作者、沙克生物医学研究所高级研究员Michael Downes说，“这项研究提示着燃烧脂肪要比一种保存葡萄糖的补偿机制更不大会促进耐力产生。PPARD参与肌肉中葡萄糖代谢的所有节点，因此葡萄糖能够被重定向到大脑中，因而维持大脑功能。”令人关注的是，服用这种锻炼药物（exercise drug, 即GW1516）的小鼠的肌肉并没有表现出通常伴随着有氧健身（aerobic fitness）的所有生理变化：更多的线粒体，更多的血管，肌纤维从燃烧葡萄糖转向燃烧脂肪。这就这些变化并不是专门地促进有氧耐力产生；通过化学手段激活一种基因通也能够实现这一点。除了耐力增加之外，服用这种药物的小鼠也抵抗体重增加，并且比未服用这种药物的小鼠产生更强的胰岛素反应性。论文第一作者、沙克生物医学研究所研究员Weiwei Fan说，“锻炼激活PPARD基因，但是我们你也能够在不用进行机械训练的情形下激活该基因。这意味着你能够在无需进行所有体力活动的情形下将耐力提高到人在训练时达到的同等水平。”感兴趣。Evans团队能够展望一下基于GW1516的一种处方药的许多治疗应用，如增加肥胖或2型