胰腺癌药物治疗现状

  胰腺癌是常见的胰腺肿瘤,是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年率<1%,是预后最差的恶性肿瘤之一。由于胰腺癌深在,起病隐匿、早期症状不明显或不典型,高度进展性和诊断较难,大多数患者在确诊时已经达到局部晚期或发生远处转移,往往了手术机会;即便是能够进行手术切除,术后也极易复发、转移,因此治疗十分棘手,死亡率高,仍然是医学界面临的一个重题和严峻挑战。国内、外资料均显示晚期患者的中位期仅5~6月,5年率小于5%。药物治疗,包括化疗、靶向治疗、中医药以及支持对症治疗,对于晚期胰腺癌是重要的姑息手段。

  由于吉西他滨(GEM)的药质独特,毒副反应低,多项基础研究都已其具有中度的抗胰腺癌作用,临床试验表明可以改善晚期胰腺癌患者的生活质量和疾病相关症状,并且可以延长时间。早在1996 年,美国食品药品监督管理局(FDA)就已批准GEM用于治疗晚期胰腺癌的药物,取代了之前的5- 氟尿嘧啶(5-Fu)成为一线治疗的标准用药。 随后,国内、外也陆续报道了针对这些大型研究的多项荟萃分析,评价了GEM 单药以及GEM 与细胞毒药物联合用于晚期胰腺癌患者的疗效。有系统回顾和荟萃分析认为,与GEM 单药相比,GEM 为主的联合化疗可能轻度地改善,但也带来费用增加和毒性提高,提示联合化疗可能只适用于某些特定的人群。与GEM 单药相比,GEM 与OXA、PDD 或Cap 的联合方案具有一定的获益改善,对于体能状态评分(PS)较好的患者ECOG 0~1 分)可以延长时间,而PS较差的患者很难从中获益。

  已有研究显示,携带BRCA 或PALB2 遗传突变类型的胰腺癌患者可能会对铂类药物比较。一项来自Johns Hopkins 医学院的关于具有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌家族史的转移性胰腺癌患者的回顾性研究提示,甚至对已有一位患病家属的患者而言,GEM 联合PDD 的性更好,具有胰腺癌家族史患者与没有胰腺癌家族史患者相比,接受基于铂类的化疗显示出比较明显的获益(6.3 个月vs 22.9 个月,HR=0.34,95%CI 0.15-0.74,P<0.01);故在2012 年版的美国国家癌症综合网(NCCN)胰腺癌治疗指南中,已经推荐GEM 联合PDD 可用于治疗晚期转移性胰腺癌,尤其具有胰腺癌家族史的患者。

  随着生物学和基因组学的飞速发展,业已知道胰腺癌的发病机制非常复杂,其的发生、发展和转移与多种基因突变及细胞信号传导通的异常密切有关,包括:RAS突变,细胞信号传导通如表皮细胞生长因子受体(EGFR)通、Hedgehog 信号通和胰岛素样生长因子-1 受体(IGF-1R)等通的异常以及新生血管异常增生,特别是血管内皮生长因子途径等。这些机制为胰腺癌的治疗提供了多个潜在的关键靶点。因此,有关靶向药物单独或联合化疗药物已是胰腺癌治疗的研究热点。

  EGFR 是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族,在多种恶性肿瘤包括胰腺癌中都存在过表达,而且往往与肿瘤的性高、进展快和预后不良密切相关。胰腺癌组织中经常可以观察到EGFR 与其配体的共表达,形成自分泌环,刺激肿瘤细胞不断增殖。目前,用于EGFR 靶向药物主要有两大类:一类是大的单克隆抗体(如西妥昔单抗等),主要作用在EGFR 的胞外区,通过竞争性配体与EGFR 的结合,使受体失去活性;另一类则是小的酪氨酸激酶剂(EGFR-TKI,如吉非替尼和厄洛替尼等),能够进入细胞内,直接作用于EGFR 的胞内区,进而酪氨酸激酶的活性。目前在国内刚刚结束的第八届全国胰腺癌大会上由大会,中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员,复旦大学附属肿瘤医院倪泉兴教授带来了全新的治疗方案:健联合吉西他滨治疗Ras突变的进展期胰腺癌的EAP临床研究,让我们眼前一亮。

  有人说:“如果讲肝细胞癌是癌中之王,胰腺癌就是王中之王”,可见其高度恶性、性和性,晚期患者治疗高为困难棘手,预后非常恶劣。1996 年,美国FDA 率先批准GEM 取代5-Fu,用于治疗晚期胰腺癌,到如今已经整整17年了。其间,虽然许多学者在实验室和临床上积极探索、试用了多种细胞毒药物,生物治疗和靶向治疗也方兴未艾,晚期胰腺癌的药物治疗已有所进步,但是总体疗效和安全性远远不令人满意,主要是时间并没有得到根本的改善,GEM单药一线治疗的“金标准”地位仍难以撼动,实为人类社会和医学界的一大悲哀。

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