今天美国生物制药公司Aileron宣布其P53激动剂ALRN-6924进入一期临床。这不是第一个多肽药物，也不是第一个P53激动剂，但是第一个所谓staple多肽药物进入人体实验。Aileron已经获得近1亿美元的风投资助，staple多肽药物平台成为另一个新颖的蛋白调控技术。
多肽药物介于小和生物大之间。它既有生物大的高选择性也有小的易合成、低成本、组织渗透等优势。现在的固态合成和phage display技术可以很容易合成、筛选上十亿的多肽，加上很多蛋白的内源性配体本身就是多肽，另多肽药物成为一个研发热点。最近几年多肽药物的研发投入有所增长，仅2012年就有6个多肽药物上市。但多肽药物的稳定性和透膜性是困扰这个领域的难题。Staple多肽主要是解决这两个问题。多肽只有在链状结构才能被蛋白酶水解，所以哈佛的科学家设计了把多肽锁在alpha螺旋构象的化学技术，大大增加了稳定性。ALRN-6924就是这个技术的产物。
P53是很长时间以来就备受关注的抗癌靶点。约有50%的癌症有P53变异，这常高的比例。另一个非常常见的致癌基因RAS家族好像只在20-30%肿瘤有变异。P53是个抑癌蛋白，即其功能是细胞增长。如果癌细胞的p53变异失去这个功能则导致癌细胞的增长。所以激活p53很长时间以来一直是制药工业的一个主要目标。遗憾的是目前所有进入临床的药物尚未显示足够疗效和安全性。最有名的是一类叫做nutlin的药物，这类药物p53和其调控蛋白MDM2的结合所以降低P53的降解。ALRN-6924同时阻断p53和MDM2和另一调控蛋白MDMX的结合，所以有望更加有效。
前几天我们刚刚讨论过新药研发是应该“pick the winners”还是“kill the losers”，今天ALRN-6924进入临床标志着一个新颖的治疗技术进入发展期。“Kill the losers”阵营认为我们受知识的无法预测哪个策略会最后成功，谁也不知道50年后市场上的主要药物来自何方，所以应该开发各种完全不同的治疗技术。经典的小药物一直是人们心中药物的原型，但近几十年多肽药物、单抗、RNA药物、基因疗法纷纷上市，大大丰富了治疗的手段。多肽药物由来已久，胰岛素1922年就上市，现在还是糖尿病治疗的支柱药物。单抗药物研发用了30年的时间和250亿美元的投入才产生第一个上市药物，但2013年世界最畅销的10个药物有7个是生物大药物。从新药研发战略多元化的角度讲今天ALRN-6924进入临床是一个里程碑。
最新评论