实验动物基本参数:常用实验动物品系介绍

  (2)品系特征:①免疫:带有Thy-la(Thy-ll)基因(胸腺细胞抗原l).与AKR/Cum 亚系之间互相自发性淋巴瘤红细胞比容为47.6%.②肿瘤:淋巴性白血病发病率为68-91%.③生理:收缩血压为80mmHg.对利什曼原虫有抗性.1975年,发现该品系在nu基因位点上发生突变,定名为nustr(Streaker).这个突变基因与早期发现的nu基因具有相同的遗传效应(参见BABL/C-nu/Jcl).nustr纯合子且胸瘤缺乏.但杂合子与AKR/J品系表型同.

  (2)品系特征:①免疫:为BALB/c带nu基因的同源近交系(Congenic strain).裸基因是八号常染色体上的隐性突变基因.1962年发现于英国Glasgow的Ruchill医院.当纯合时,长型且缺胸腺,细胞免疫反应受抑或缺乏.由于细胞免疫缺陷,这种动物能接受同种或异种组织移植.②肿瘤:乳腺癌发病率低,肺癌发生率为21%,网状细胞瘤为8%,血管瘤为 6%,淋巴肉瘤为4.5%.③生理:对感染性疾病.在普通动物房内饲养寿命短,但在隔离器中饲养寿命可到达杂合子正常动物.杂合子虽带裸基因,但表型同正常动物雌性裸鼠母性差,因此繁殖用杂合子之间交配或者雌性杂合子与雌性纯合子交配.④病理:大部分雄鼠在20月龄前出现脾脏淀粉样变性.易患幼鼠腹泻,老龄鼠出现心脏病,多发动脉硬化症.

  (2)品系特征:①免疫:杂合子将导致先天性缺脾脏和体液免疫缺陷.对绵羊红细胞(skbc)缺少体液免疫反应.②生理:淋巴结肿大,白细胞增多.血管内碳清除率减少.③病理:带有显性半肢畸形基因(Dominant hemimelia,Dh).该基因为1号染色体上的显性突变基因,纯合.后肢畸形,尿殖系统和消化系统有缺陷.5.615/PBI-Beige:

  (1)遗传背景:①起源:中国药品生物制品检定所和市肿瘤研究所以615、PBI近交系小鼠为受体,昆明突变鼠为供体,以过M6+N3 代的杂交-内交和直接杂交导放交配,成功地育成了仅有胸腺残迹的T细胞免疫功能缺陷的615/PBI同源系裸鼠,在此基础上,又将615/pbi-裸鼠的 nu基因与C57BL/6PBI-Bg小鼠的bg基因,通过反复的互交和内交,获得了具有T和NK联合缺陷的615.B6/PBI-bg裸(简称615/PBI-bg裸鼠).

  6.-Cat白内障鼠:品系特征及用途:Cat是显性遗传,10日龄至14周龄时晶状体混浊,还会发生晶状体液化和核的上超咬合.当Cat呈杂合状态时出现白内障. 这种改善在一般情况有容易观察到,可作为眼科的动物模型.

  (2)品系特征和用途:带有严重联合免疫缺陷基因(Severe combined immunodeficiency,SCID).该基因为第16号染色体上的隐性突变基因,发现于1983年.纯合子血清中无免疫球蛋白.淋巴结、胸腺和变小.胸腺由的髓质构成,无皮质.脾脏和淋巴结中滤泡缺乏.T细胞和B细胞数目大大减少,因此缺乏体液免疫和细胞免疫功能.纯合的SCID导致小鼠几乎完全T和B淋巴细胞免疫功能,所以SCID小鼠一般需要饲养于具有SPF 屏障系统的中,避免致病微生物的感染.SCID几乎完全T和B的感染.SCID突变基因属于缺陷的DNA修复基因,影响动物对双链断裂的修复能力.许多人类寄生虫不能感染其它小鼠,而SCID小鼠不但可被人类丝虫病所感染,而且所出现的病变也与人类相似,因此是研究人类寄生虫病的新动物模型.对人类肿瘤生物学的研究,SCID小鼠肿瘤移植存活率高达36.9%,一般裸鼠为16.8%.对白血病和恶性肿瘤不但转移率高,而且能广泛扩散,与人体肿瘤生物学行为极为相似,其侵润和转移与人类肿瘤自发性转移相似.SCID小鼠是研究淋巴细胞分化作用和调控作用的主要模型,也是研究免疫缺陷与自发性淋巴细胞瘤之间关系的主要类型.

  品系特征:由于SCID小鼠缺乏有效的免疫系统,科学家信通过移植人免疫组织或免疫细胞,便SCID小鼠具有了人类部分免疫系统,称为SCID-hu小鼠.具有人免疫系统的小鼠模型的用途十分广泛,其主要用于下列几方面的研究:①病毒学方面:主要用于HIV(人类免疫缺陷病毒-艾滋病病毒)、肝炎病毒和致瘤病毒等的致病性、致病机理及抗病毒药物的筛选和疫菌制备的研究.②免疫学方面:用于研究人类免疫系统的发育过程及功能,包括疾病如何产生和发展、免疫细胞如何发挥作用等.更为重要的是可以制备人单克隆抗体以解决目前尚不能用人进行的人体内免疫的问题.③血液学方面:给SCID-hu小鼠输入人骨髓干细胞,在其循环血液中可使人类各种血细胞得到发育,故可用于研究人类镰刀性贫血、白血病及地中海贫血等.④其它医学研究方面移植人肝组织于SCID-hu小鼠,即可用于人肝炎感染的研究,也可进行人肝细胞正常功能的研究,如肝细胞是如何产生胆固醇的研究.糖尿孕妇流产的胎儿组织也可植入SCID小鼠,以解开糖尿病基因组成之谜.美国斯坦福大学许多研究组都将使用流产胎儿植入SCID小鼠体内, 进行各种科学研究.

  品系用途:SCID-hu小鼠迄今已用于人类生理学、病理学、病毒学、免疫学和血液学的研究,它也在用于药物筛选和疫苗效应与安全性的试验.SCID-hu小鼠应用领域可进一步开拓,前景可观.研究者可根据其研究目的需要,巧妙设计,赋于SCID 小鼠人类的任何组织器官、免疫系统或其它组织器官,整个系统或部分,进行更多科学的深入研究.可以设想,SCID-hu 小鼠模型的广泛应用,将能把生物医学的基础研究,临床研究和应用研究提到一个新的高度.9.C57BL/ksJ-db :

  (2)品系特征:①生理:出生10d后即表现多食、肥胖及血糖升高,同时胰岛素分泌增加至正常值的数倍,但组织中的胰岛素受体明显少于正常,并且受体的结合力也低于.出生2-3月后,血糖可高达400mg%以上,直至死亡.此种模型类似于人类中年肥胖并发的糖尿病.胰岛素分泌过多,并且变异较大.寿命短.该品系鼠带有相斥相的m基因(misty),m 基因纯化时,动物毛色和眼色淡化.雌鼠无生殖力,但其卵巢移植到其它鼠后,可恢复生殖活性.伴随周龄的增加而胸腺细胞数减少以及血清中的胸腺激素量明显减少.到10-12周龄,血中皮质酮浓度上升.细胞性免疫应答能力降低.④病理:脚趾畸形,小眼畸形.db基因(diabetes)为2号染色体隐性突变基因,能导致肥胖伴糖尿病,纯合子有高血糖症,2周龄时血糖值为300mg/100ml,12周龄时可达500mg/100ml.

  (1)遗传背景:起源:参见C57BL/6J/ola.1987年由JAX引到IMLAS.毛色及毛色基因:黑色, aa、BB、CC、DD.组织相容性基因:H-2b, H-1c, H-3a.品系特征:病理:带有ob基因(obese).该基因为6号染色体隐性基因,纯合子导致单纯肥胖伴晚期糖尿病.在2周龄时肥胖个体外表上有别于正常个体.在8~9月龄时,动物体重增加到最大值,约为70克,多种代谢失调,包括脂肪形成增加,脂肪分解减少.代谢失调与过食症和胰岛素分泌过多有关,动物在6~9周龄时有中度的高血糖,但12~16周后自发消失.

  起源:1957年首次报道了经射线辐射的小鼠生产的仔鼠中的变异动物,这种动物被称为beige(bg/bg)小鼠.1979年Roder 等人发现, bg 小鼠的NK细胞活性缺乏,1985年从NIH引到IMLAS,毛色及毛色基因:黑色,aa、BB、CC、DD.组织相容性基因:H-2b, H-1c, H-3a.品系特征:①生理:对自发进行性肺炎和化脓染,容易发生肺炎.对其它各种感染病的性均高.用白色念球菌,金葡萄球菌或肺炎球菌死亡率高.自然杀伤细胞的发育和功能有缺陷.血液凝固和巨噬细胞活性有缺陷.缺乏嗜中性白细胞的游走能力和噬菌作用,也欠缺巨噬细胞的抗肿瘤活性、杀伤细胞活性、移植物抗宿主GVH 反应等.另外尚有溶酶体功能异常的报道,而且显示这种溶酶体功能异常与NK细胞活性异常之间存在着关联性.bg基因为13号常染色体隐性基因.出生时眼睛色浅,成年后眼睛全变黑,耳和尾色素沉着减少.②病理:可作为人的齐-希二氏(Chediak-Higashi Syndrome)即色素缺乏易感性增高综合症的模型动物,综合症是一种致命的常染色体隐性疾病,伴眼睛和皮肤白化,大量白细胞包涵体(巨大溶酶体),身体多个器官组织细胞浸润,各类白细胞减少,以及恶性淋巴瘤的模型动物,也可作为水貂和牛Aleulian疾病的模型动物.

  起源:1988年中国药品生物制品鉴定所把分别具有bg和nu非等位基因的小鼠 ( C57BL/6J) , 通过杂交-互交系统的繁殖技术,在国内首次育成了Beige/nude小鼠.品系特征及用途:经遗传特征、表型特征、病理生理等方面的检查,该系小鼠具有T与NK细胞功能联合缺陷特性,在肿瘤转移因素研究的应用中,证明是一种十分有价值的实验动物模型.

  起源:来自C57BL/6J小鼠的突然变异小鼠,最初发现于1965年.品系特征:该鼠1-2日龄时表皮可见嗜中性白细胞集聚,表皮色素呈斑点状,故称为虫蛙小鼠.到4周龄,胸腺即退化,出现严重免疫缺陷,与SCID小鼠相同,呈现严重的免疫缺陷病.SCID仅存在淋巴细胞(T细胞及B细胞).

  1.肌萎缩症(Dytrophia Muscularis, 简称dy)小鼠或称肌失营养症即后肢瘫痪小鼠:该鼠与人类有相似的肌萎缩症状,其dy/dy大约出生两周可见后肢拖地,表现有进行性肌衰弱和广泛性肌萎缩.病鼠出生时是活的,但只有少数病鼠能存活10周以上,无繁殖力.但已证明将dy/dy雌鼠的卵巢移植到正常雌鼠体内具有生殖能力.由于雌鼠基本不育,因交配,且母性不好,一般得留杂合型,如雄鼠与正常雌鼠交配有困难,可人工受精,也可卵巢移植.常用的有REJ129/dy后肢偏瘫小鼠.

  2.肥胖症(Obese, 简称ob)鼠:肥胖症鼠有肥胖小鼠(Obese Mice) 和肥胖大鼠 ( ObeseRat).肥胖小鼠体重可达60g,这种小鼠无生育力,表现为单纯肥胖而不伴有糖尿病.纯合体大约在四周龄时即可识别出,此时其增重加速,很快可达到正常同窝鼠体重的3倍.中等程度的摄食过度可使其几乎不太活动,但在幼年时其血糖和免疫活性胰岛素并不明显增加,5~6月龄后,肥胖趋向稳定,胰岛素和葡萄糖水平上升,这些小鼠不受外来胰岛素的影响,但食物可增加对胰岛素的性及延长其寿命.所有的雌鼠均无生殖力,卵巢和子宫萎缩,若饮食,则雄鼠偶尔能够繁殖. Langerhans岛的增生与胰岛素分泌增加有关,肾小球发生肾结节状脂肪玻璃样病变,在电镜下可见其局限于肾小球膜和基膜的内皮面.肥胖小鼠的皮下、后腹膜和性腺的脂肪增多,这是脂肪细胞数目增多和体积增加的结果,因此被称为肥大性-增生性肥胖症.这种小鼠的肥胖症与人类的肥胖症很相似.利用这种小鼠曾进行了许多关于肥胖症的生化、症理、激素及药物治疗等的研究.因为这种鼠无生育力,所以必须用杂合子交配以保持此基因.除ob突变形外,后来又发现ad 即成年肥胖和糖尿症(Adult obesity and diabetes).ad/ad型的肥胖症体重相当于正常鼠的两倍,与ob/ob型一样,通常不育,7~10 周龄时表现出高血糖和糖尿症.在小鼠中也发现一种肥胖症叫NZO(New ZealandObese).该鼠通常具有生殖能力,所有的小鼠均发生肥胖,但脂肪沉积主要是在腹内,于2~4月龄时即可发现脂肪沉积,最终达到总体重的70%,高血糖不明显,但胰岛素的水平升高.在快速增重期间,食物的摄入量明显增加.此外,还有一种肥胖Fatty,基因符号为fa,肥胖同时有糖尿病,受孕率低.***KK小鼠也发生肥胖.从小鼠的肥胖症知道,肥胖症有不同的遗传型.这对研究人类肥胖症的一系列问题颇有助益.3.侏儒症(Dwarf Mice, 简称 dw) 鼠或称矮小畸形鼠:这种畸形又称垂全性侏儒症(Pituiary Dwarfism),因为其缺乏脑下垂体前叶的生长素和促甲状腺激素,故使生长发育障碍.纯合子dw/dw小鼠在12~13月龄时即可被识别,它表现为短尾和短鼻,到成熟年龄时,其体积约为同窝正常鼠的1/4,8周龄时体重为8~10g,尽管多数能存活到成熟期,但雄鼠和雌鼠均无生殖力,可出现继发的粘液性水肿.给病鼠食入垂体前叶碎片可以使生长速度基本正常.由于该鼠无生育能力,两性均不育,所以只能用杂合子把基因保留下来,这样只能得到25%的矮小畸形鼠.于9 日鼠龄时将正常垂全移植到这种鼠的肾脏, 雄鼠可长大到近于正常小鼠体形并可繁殖(但在雌鼠收不到效果,原因不明).

  4.糖尿症(Deabetes, 简称db)鼠:由Hummel等(1966)最先报导,它是由单隐性突变基因引起,自发于Jackson实验室的近交系小鼠(C57BL/Ks),该基因 (db)与肥胖(ob) 不是等位基因,尽管它们的表现型特征相似,db/db基因鼠的第一个表现是当病鼠到3~4周龄时,腋和腹股沟皮下组织出现脂肪的异常沉积,此时血糖升高,从200mg/100ml 血以下的正常水平上升到一年龄时的682mg/100ml血(平均为563.2mg/100ml血).雌鼠无生殖力,但其卵巢移植到其它鼠后仍能恢复生殖活性.多数鼠不能存在到8个月以上,但若在病的早期饮食则可延长期生命.临床症状包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、烦渴、多尿,最后可因酮尿而死亡.死后变化包括胰岛细胞中具有很少β颠粒和胰管肿胀.Like(1972)描述了db/db 小鼠肾小球的变化,在外形上与同龄正常小鼠的一样,但比后者大得多,小鼠到了糖尿病发病年龄时,肾小球膜变化更加明显,外周基层持续增厚,并生有许多小结.还认为多尿可能是高血糖对肾小球产生利尿作用的结果.

  5.骨骼硬化症(Ostepetrosis, 简称op)鼠:发生于侏儒症(dwarf)小鼠.这个隐性基因(op)位于第12号染色体上.大约10日龄时(op/op)即可识别出,其头呈圆顶状,脚短, 门缺如,主要的骨骼缺陷是骨重建不良造成的,出生前后6周最明显、随着小鼠的成长,骨形成减速,重建时骨的消除与形成的速度几乎相等,因此症状表现比较轻微,病鼠的破骨细胞数较同窝正常鼠为小,酸性磷酸酶出现于整个细胞,而不是仅集中在破骨细胞和骨头的界面上.op/op小鼠的长骨受到的影响最大,至少在出生后的6个月里,骨髓腔闭合,出现原始的海棉骨,病鼠的骨片似乎比同窝正常鼠密实,当病鼠到6~10月龄时骨髓腔重新出现,并充满正常的造血成分,其中巨核细胞的数目增多.与其它骨硬化突变体不同,它们不伴随色素异常,因此不同于小眼畸形mi/mi,和灰色-gl/gl小鼠.op/op突变体的时间较长,骨骼的病变可随小鼠的成长而消失,在骨骼病变消除前,骨基质形成和甲状腺滤泡旁细胞水平的比率大幅度下降.由于病鼠骨质生长异常,骨质硬,骨髓腔消失,所有骨骼都硬化,并伴有无齿症.因此往往在同窝仔鼠中发现死亡仔鼠.第二窝才出现断奶后死亡的小鼠无牙齿,系因不能吃食而死亡,但于断奶后喂软饲料可保留下来.op为隐性基因,无齿型发生于肥胖型父母,第二代出现无齿.正常时上下颌骨有牙齿的生发点,骨硬化症时有生长牙齿的生发点,但因骨质硬而不能长出.这种鼠的病变与人类大理石样骨病相似.

  6.显性斑点(Dominant Spotting)突变贫血鼠:W/W V骨髓衰竭性贫血小鼠的大红细胞减少,血细胞比容减少及平均细胞体积增加为特征的细胞性贫血,是研究人类再生不良性贫血的良好动物模型.因为斑的大小是指白斑(White Spotting)大小,所以缩写为W.正常时是小写ww,当呈WW时则表现出贫血.在W处有五个等位基因,任何两个等位基因都可引起严重的大红细胞性、发育不全性贫血,同时引起肝脏造血功能障碍.贫血的严重性受和基因型影响.W/WV贫血小鼠来自两个品系,在杂合状态携带WV等位基因的C57BL/6J小鼠和在杂合状态携带W等位基因的WB/ReJ小鼠交配产生的F1小鼠,在繁殖这些小鼠时,产生4个分离基因型的F1小鼠,即+/+、W/+、WV/+和W/WV小鼠.这些突变体均无生育力,表现为黑眼、白色.WW出生后只能存活几天,当有修饰基因存在时,则Ww呈部分显性,可出现90~98%白斑,如无修饰基因存在,则呈现纯白,但为黑眼,如有一些修饰基因存在可出现不同程度的花斑.W是一组复等位基因,如WV的v是Viable(活)的意思.WVWV可活到成年,为白色、黑眼,通常是不育的,偶然表现出有限的生育力,其红细胞只有正常的半数,与人类贫血相似.(1)W/WV遗传性贫血小鼠,能活到成年,如:WBB6F1/J-W/WV小鼠.(2)+/+非贫血小鼠,红细胞计数正常,如:WBB6F1 /J-+/+小鼠.(3)W/W:遗传性贫血小鼠,造血干细胞正常,是造血微发生缺陷的小鼠.(4)W/Wa遗传性贫血小鼠,造血微正常,是造血干细胞发生缺陷的小鼠.

  7.白内障(Catarct, 简称Cat)突变鼠:这是显性遗传,10日龄至14周龄时晶状体混浊,还会发生晶状体液化和核的上超咬合.当Cat呈杂合状态时出现白内障. 这种性状在一般情况下很容易观察到,可作为眼科的动物模型.

  8.无脾(Asplenia, 简称As)突变鼠:该鼠脾脏完全缺如,它作为一个遗传性疾病出现于显性半肢畸形的杂合子小鼠.这些小鼠已被广泛应用于脾脏功能的研究,也是研究中医中药的重要动物模型,还是研究血吸虫病的良好实验材料.

  9.灰色(Grey-Lethal, 简称GI)突变鼠:gl/gl突变鼠除显纯灰色外,很主要的性状是生长障碍,出生14d后即比正常为小.牙不萌,形态不正常,牙齿不钙化.肢体长骨不正常.一般死于22~30日龄,利用其骨骼系统的障碍,可用作锶的代谢研究.

  10.视网膜退化(Retinal Degeneration, 简称rd) 突变鼠:此种病鼠与人类的色素性视网膜炎相似,人类的色素性视网膜炎也是一种遗传病,呈现进行性视网膜硬化,有色素沉着及视网膜血管闭锁萎缩.人类这种病例很难取得标本进行病理等研究,而动物模型则提供了极为理想的实验材料,还可进行其它一系列研究.

  11.淡化基因(Dilte-Lethal, 简称dl)突变鼠:dl/dl除淡化的性状外,还有惊厥、瘫痪,大约死于生后三星期.后来有人发现这种病的苯丙氨酸氢氧酶的活性大大下降,因此此模型相似于人类的苯酮尿病.

  12.针尾(Pintail, 简称Pt)突变鼠:当Pt/+杂合状态呈现显性突变性状,见削短与卷曲的尾巴,且椎间盘逐龄产生快速退化,这就类似人类的椎间盘突出症,适用于该项研究.

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